控制外源异物 USP与PDA新视角
出自识林
控制外源异物 USP与PDA新视角
笔记 2015-03-28 日前国内药监部门对齐都药业的严肃处理，引发了业界对可见异物问题的强烈关注。可见异物是注射剂的常见缺陷。在FDA公布的召回记录中，与可见异物以及不溶性微粒有关的记录多达60条。长期关注此话题的PDA，于2015年年初发文，认为在现行生产控制条件下，确实存在200微米以下的异物进入流通环节的风险。今年年初，USP <1790> 也在征求意见。此章节对生命周期控制、100%检查、增加批放行抽样、目检人员培训与资质等内容，提出了详细的建议。（FDA召回记录，参见 FDA gov-recalls） USP <1790> Visual Inspection Of Injections 注射剂的目检在药典论坛41（1）征求意见截止到2015年3月31日。USP <1790> 和<790>为实现注射剂在根本上没有可见颗粒，提供了常规检查方法。USP<787>、<788>、<789>分别描述了检测治疗用蛋白质注射剂、注射剂、滴眼液的不溶性微粒（subvisible particulates），确定≧10 µm 和≧25 µm微粒（≦50 µm或100 µm）的数目不能高于限值。 第二章“Introduction”该章节主要介绍检查和去除可见颗粒的建议。目视可以观测到的不溶性物质，其粒径或长度通常大于50µm；目检到的可能性与粒径、形状、颜色、密度、反射率这些属性的累加相关。研究表明：单个50µm颗粒在10ml澄明溶液中，在2000 – 3000 luxde 弥散光线照明法下，检测到的可能性比0%略高。对100µm颗粒，检测到的可能性约为40%；对200µm或更大的颗粒，可能性增大到95%。所以现行目检系统，会存在小于200µm的未检出颗粒，进入药品供应链。相应带来患者风险。 第三章（Typical Inspection Process Flow），给出了建议的检查流程图。100%检查（100% inspection）要在最容易检查缺陷的时候进行，如：贴标签前，或装入器械或组合产品前。应该检查每个产品， 100%检查可以是一阶段，也可以两阶段多步骤进行；并可进行重复检查。但重复检查应该按照预先批准的操作规程进行。补充检查（Supplemental testing）是在产品或容器不利于检查的时候需要进行的，如：冻干产品、粉末、琥珀玻璃、大体积容器（大于100ml）、PVC袋包装的产品，需要增加光照，此部分在第五章详述。批抽样与检验（Acceptance Sampling and Testing）是在100%检查后进行的，是批放行的一个检测项目。按照100%ANSI/ASQ Z1.4标准抽样。去年生效的USP<790>规定，AQL是0.65%。 第四章（Inspection Life-Cycle），介绍了生产全生命周期下的颗粒控制。讨论了外源、内源、内生（extrinsic、intrinsic、inherent）的颗粒来源（玻璃、硅胶塞、设备、灌装线、产品自身、处方等）以及防范颗粒的建议。如对原辅料检查、100%检查、批放行目检的结果进行统计学分析趋势，判断采用的行动限是否能够正确反映工艺的性能，如果实际是更低缺陷，可能需要调整行动限。 第七章（Qualification and Validation of Inspection Processes）目视程序的确认/验证，对于确认人员资质给出了建议。 测试样品。测试样品要与实际生产结合，类型、大小要能代表生产过程中出现的缺陷，可以是在实际生产中遇到的缺陷样品，也可以是实验室依照实际仿制的。 阈值研究（Threshold studies），进行阈值研究以确定检查方法的灵敏度。即制备不同粒径范围的样品、利用盲样检查来测试人员检出能力。通常能够重复检测到150-250 µm粒子（500-2000 µm的纤维）说明检查方法是有效合适的。半自动、全自动的检查也需要进行阈值研究。 KNAPP测试，用来确定检查频率、重复次数。 检查序列（test set），建立缺陷标准样品检查序列。每种类型、大小的样品应有备份，以防损坏；应在使用前后确认颗粒，以免有的埋在密封系统等。 人员培训。培训之前要确认人员视力和色觉是符合要求的，首先看图片或文字资料，手把手的指导，然后再进行反复的盲样训练。样品也可以由易到难，先从透明容器的澄清溶液开始，再到复杂的处方样品。培训过程中要严格模拟正常的检查过程，包括程序、顺序、时间、环境等，还要在最差条件下来确认检查过程中人员疲惫因素的影响。要训练检查人员按照固定的频率进行检查，保证每个单位样品的检查时间。 资质确认、再确认。对于新的检查人员的确认至少保证连续成功三次。药典对于严重缺陷的检出率的接受标准建议为100%，重要缺陷检出率的接受标准≥80%，微小缺陷检出率的接受标准建议为≥70%。还要限制误剔除率，建议低于5%。检查人员应该至少每年再确认一次，包括视力测试和至少一组产品测试。一次确认合格并不代表永远合格，当发现常规检查中出现表现不佳的现象或者检查人员离开检查岗位一段时间之后（比如三个月）应该进行再确认。如果检查人员再确认不合格，那么需要调查根本原因，并且要给检查人员进行额外的指导。这个程序完成以后，要再测试一次。如果检查人员还是不合格，那么可能需要隔一段时间之后再确认一次或者拒绝该检查人员。 作为控制可见异物的关键环节。目检也是现场检查的重点。回溯FDA所发布的警告信，有如下目检环节的违规实例。
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