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线上答疑：技术和合规专家联合解答 FDA 可见异物指南问题
出自识林
线上答疑：技术和合规专家联合解答 FDA 可见异物指南问题
2022-02-26
2022年1月27日，识林联合IPEM邀请盛德律所的合规和监管专家解读了FDA去年底发布的《注射剂产品中可见异物的检查》 的行业指南（会议回放视频请登录识林查看），会上收到了近百个问题，因此识林联合盛德律所，邀请到IPEM项目的两位资深教师 — 尹放东博士和 Ian Thrussell 先生，在3月1日上午9:00 – 11:00在线回答大家关于无菌产品可见异物 的技术和合规问题。
答疑有中文翻译，免费但需提前注册方可参加，请点击链接 报名参加交流。在线交流将优先讨论下面的问题，若有更多问题，请在报名时同步提交。
尹放东 ，礼来-苏州技术与制造科学高级总监。他在美国制药行业，包括默沙东和礼来（Merck and Lilly）公司，工作超过30年之久。在制药行业产品及工艺，包装和医疗器械 等领域拥有丰富经验。尹博士担任国家食品药品监督管理总局高级研修学院特聘专家，并被邀请在CDE，核查中心和其他督管机构提供培训和教学。曾任北京大学IPEM硕士项目授课及论文审评教师，首届ISPE中国化学药品产品与工艺委员会主席、ISPE-国际工艺/产品开发指导委员会主席。美国加州理工学院化学工程博士、北京大学学士。
Ian Thrussell ，曾任世界卫生组织GMP 、无菌药品检查专家，首席检查员。2006-2011年，作为英国药品与健康产品管理局 (MHRA) GMP检查员赴欧洲药品管理局 (EMA) 检查工作组工作，出任英国药品安全委员会 (UK CSM) 化学与药剂学分委会督查代表，被欧洲委员会(EC) 委任为ICH Q10 专家工作组成员。曾赴波多黎各、日本、印度、美国、中国、波兰、罗马尼亚、澳大利亚、意大利开展GMP检查。牛津大学埃克塞特学院化学硕士。
Christopher Fanelli ，盛德律所食品、药品和医疗器械合规与执法团队合伙人。Chris曾担任FDA首席法律顾问办公室执法副首席律师，负责GMP 执法工作，并就FDA的一系列检查、合规性和政策问题提供法律咨询。Chris在FDA和律所的丰富执业经验，使他成为相关领域的行家里手 , 擅长的领域包括帮助制药企业准备FDA检查，回应FDA检查的缺陷函（Form 483）、警告信和完全回应函 ; 化解进口禁令 ; 准备与FDA会晤。Chris擅长与客户一起合作 , 通过现场GMP评估和调查（包括数据可靠性 调查、Part 11评价以及模拟检查） , 尽早确认风险。
Daniel Roberts ，盛德律所监管合规、食品、药品和医疗器械 合规与执法实践高级总监。Daniel为客户提供指导 , 帮助客户应对美国FDA的批准前检查 和针对系统的检查。Daniel擅长对药品质量体系 进行评估，检测数据完整问题并进行补救 , 评价自动生产流程和相关计算机控制系统的合规性。他在政府监管领域和制药/生物制药行业有20多年工作经验。曾任FDA检查员八年之久，其中有两年时间在新德里FDA印度办事处担任第一联系人。作为前检查员，Daniel曾在世界各地开展批准前检查以及针对人用和兽用无菌 制剂和非无菌制剂制造商的有因检查。
问题
1. 如果制剂中始终存在由于蛋白聚集产生的蛋白样可见异物 ，这类产品进行注册申报时需要做哪些额外的研究？
2. 如果产品在研发阶段没有对可见异物进行比较完整的风险评估，是否需要在指南发布后立即补充？
3. 什么样的研究（临床前或临床）可以用来证明固有可见异物是安全的，并说服监管机构在产品放行时允许一些固有可见异物的存在？是否还需要控制固有可见异物的总量？
4. USP中可见异物的标准为“基本无可见异物”，样品的内源可见异物怎么判断是否被允许，需要哪些研究？
5. 现在FDA批准的注射剂已容许有可见蛋白颗粒的存在，是不是意味着监管机构对蛋白自身形成颗粒的要求适当放宽了？
6. 指南中提到对于不透明产品和容器，可以使用先进技术（例如X射线光谱仪），因为这类产品的可见异物检查一直是企业的难点，能否分享下更多关于这方面内容，比如监管考量重点，方法验证 以及如何确定检测的灵敏度等？
7. 对于新注射产品（包括粉针和水针），人员考核用的缺陷标准品如何制备？外购的话，实际可操作性总是不强，不仅贵还不全，尤其对于冻干 粉针，尚无市售异物缺陷标准品 。是否可以自己模拟制备？如果可以，如何证明有代表性？
8. 粉针注射剂 可见异物检测与小容量注射剂 可见异物检测的区别；如果有异物检出可以用什么方法去有效鉴别？
9. 如果检测到异物，可用什么方法鉴别？
10. FDA对于难以进行目检 的产品的可见异物 检查的当前考量是什么样的？必须使用破坏性检查法吗？
11. 佐剂疫苗 如何进行目检？
12. 内包装 不透明的产品如何进行目检？
13. 混悬液如何进行目检？
14. 应按大小还是数量设定固有可见异物的限度？此类问题在可接受质量限（AQL）检测中比较常见。
15. 对于肌肉及皮下注射剂这类风险较低的品种，可接受质量限（AQL）检测的限度是否能放宽（例如放宽至大于0.65%）？
16. 注射笔产品，在卡式瓶外部和注射笔外壳夹层中有异物，不会接触药液，也不会影响产品的质量指标。这种异物需要控制吗？
17. 制造商建立缺陷库时应包含阈值研究中确定的目视检查下限的示例。阈值研究具体需要做哪些工作？在不破坏样品的情况下如何确定缺陷样品中各类颗粒物的大小？目视 检查下限可能是看不见的微粒，这样的下限示例的作用是什么？
18. “测试包中有缺陷包装单位的百分比不应超过10-20%”，这句话如何理解？目前Knapp测试缺陷品差不多占到32%，是否与指南要求有冲突？
19. 不同目检方法的 Knapp 检测的适当可接受标准 是什么？
20. 纤维素等颗粒物，预计与注射剂产品直接接触，但是注射剂 生产中的常见颗粒物（灭菌 后也可能存在于容器表面），这类颗粒物必须定义为外源性异物吗？
21. 如何验证目视检查程序？是否需要购买具有标准可见异物 尺寸的参照标准品？
22. 如果发现有几瓶产品有浑浊或烟雾状颗粒，可能是护士使用的注射器针头中残留的硅油量不同造成的。FDA 如何定义这种行为？制造商如何限制医院对注射器的使用，以确保为患者考虑含有少量且均匀的硅油？
23. 蛋白质注射剂放行时无可见异物，但在稳定性 研究中出现可见异物。经调查，可见异物被确认为蛋白质聚集体。这会影响有效期 吗？企业应该如何做才合规？
24. 在 USP 通则<790> 中：用于制备注射用溶液的干固体，在临用前制备时满足通则<1>注射剂和植入药物的溶液完整性和澄清度的要求。在该通则中使用的术语“基本不含”是指按通则所述检查注射产品时，可观察到不超过规定数量的单位含有可见异物。
这是不是意味着冻干 产品按照通则<790>复溶后可以允许存在一定量的可见异物？因为根据通则<1>下关于溶液完整性和澄清度 的要求，对照度没有要求，但 USP 通则<790>的照度要求为 2000-3750 lux。
25. 业界是否在自动化检测中使用人工智能（AI）技术？如果是，可能会遇到哪些挑战？
26. 基本不含外来可见异物是否意味着如果有一点点异物是合理的？
27. 如何确定胶塞可见异物的可接受标准？我们在供应商报告中看到的项目和标准是：根据 ISO8871，可见异物 指数小于或等于 2.9。
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法规指南解读：ICH Q10 Pharmaceutical Quality System
适用岗位（必读）：
QA：确保质量体系符合ICH Q10要求，监控质量体系的实施和持续改进。 注册：理解ICH Q10对药品注册的影响，确保注册文件与质量体系要求一致。 研发：在药品开发阶段应用ICH Q10原则，确保产品和流程的质量。 生产：根据ICH Q10要求，管理商业化生产过程中的质量控制和持续改进。 药物警戒：利用ICH Q10框架下的知识管理和质量风险管理，优化药物警戒活动。 工作建议：
QA应定期审查和更新质量手册，确保其反映ICH Q10的要求。 注册人员应确保所有注册文件和提交材料遵循ICH Q10的质量体系框架。 研发团队应将ICH Q10的原则整合到药品开发的每个阶段。 生产部门应依据ICH Q10建立和维护商业化生产的质量控制体系。 药物警戒部门应使用ICH Q10提供的工具进行风险评估和管理。 文件适用范围：
要点总结：
质量体系模型 ：“ICH Q10提供了一个基于ISO质量概念的综合性药品质量体系模型，与ICH Q8和Q9相辅相成。”管理责任 ：“高级管理层有最终责任确保有效的药品质量体系的建立，以实现质量目标。”持续改进 ：“ICH Q10鼓励使用科学和基于风险的方法，在产品生命周期的每个阶段促进持续改进。”知识管理与质量风险管理 ：“知识管理和质量风险管理是实施ICH Q10并成功实现其目标的推动因素。”监管方法 ：“ICH Q10的实施效果通常可以在生产场所的监管检查中评估。”以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位及工作建议：
QA：负责确保质量管理体系的实施和监督，建议定期审查和更新质量管理体系文件。 生产：确保生产过程符合质量管理体系要求，建议参与设备和工艺管理的持续改进。 研发：在产品设计和开发阶段考虑质量管理体系要求，建议与QA紧密合作以确保合规性。 适用范围：
文件要点总结：
质量管理体系概述 ：明确了质量管理体系的发展、基本概念及其相互关系，强调了高层管理者在质量方针、目标和计划制定中的关键作用。产品质量实现要素 ：涵盖了机构与人员、厂房设施、设备、物料与产品、工艺管理等关键要素，特别指出了人员培训和设备生命周期管理的重要性。质量保证要素 ：包括变更管理、偏差管理、产品质量回顾、投诉和召回管理，强调了CAPA系统在持续改进中的作用。质量风险管理 ：介绍了质量风险管理的职责、模式图、流程和步骤，以及在企业和管理机构中的应用。质量管理系统文件 ：规定了文件体系结构、生命周期和种类，强调了文件管理在确保质量管理体系有效运行中的重要性。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
