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关于阻止Abilify 仿制药上市,FDA给大冢的回复信
出自识林
关于阻止Abilify 仿制药上市,FDA给大冢的回复信
2015-05-11 识林
ANDA引用的参照药品有专利或专营期保护的适应症时(如:3年专营期、7年孤儿药专营期、儿科适应症),ANDA剔除受保护的信息的标签能成功获批吗?
带着这个问题,来看最近正在发生的大冢制药起诉FDA案例,虽然诉讼还没有法院判决,但FDA对大冢的回复信 长达15页,引用法规并给出解释,清晰全面地介绍了FDA行为的理由。这封信值得可能遇到参照药品 专营期 、专利保护的适应症问题的仿制药同行阅读。
一、背景
大冢的Abilify(阿立哌唑)最初是2002年11月在FDA获批,目前有四种剂型:片剂、口服溶液、口服崩解片、注射液,适应症有精神分裂症等6个适应症。在最初批准的5年内,没有Abilify的仿制药获批。2013年销售额达到65亿美元。
在2014年12月12日,CDER批准了Abilify四个剂型的补充申请,标签上增加了妥瑞氏综合症(Tourette's Disorder)和相关警告、不良反应。此适应症得到了3年专营期(I-700)【橙皮书专营期编码,即:Treatment of Pediatric Patients with Tourette's Disorder(6-18 Years)】
url 和7年的孤儿药专营期(ODE, Orphan Drug Exclusivity)。除了这两个专营期之外,还有一个小儿过敏与自闭症适应症的3年专营期(截至到2017年6月9日)。
2015年4月20日,Abilify的专利将到期。在2015年1月21日,大冢写信给FDA,表明大冢认为FDA不能排除儿科信息,不能在孤儿药专营期结束前批准仿制药。并在2月在马里兰州地区法院起诉了FDA。2015年4月28日FDA批准了Abilify的4个仿制等效产品,分别来自4个公司。FDA也同时公布了对大冢的回复信。
二、FDA总结
FDA在4月28日批准的仿制药剔除了Abilify的I-700和ODE两个专营期保护信息。这些批准是有法规和历史先例支持的。排除妥瑞氏综合症,不会使仿制药不安全和不有效;所以FDA允许ANDA在其标签上排除妥瑞氏综合症治疗相关的所有信息。
三、法律法规背景
a) Hatch-Waxman修正案,列出专利,3年专营期
FD&C Act 505(j)(2)(A)(vii)列出了四种专利认证情况,这里就不介绍了。这并不是ANDA申请人解决所有专利问题的唯一途径。对于只有使用方法(method of using)的专利,ANDA申请人可以排除已列出的专利中获批的适应症。这时ANDA申请人不需要提交第III 或 IV段专利认证文件,而需要提交“第八条声明”来承认使用方法专利已经列出,但是专利并没有包括申请人申请的适应症。【参照FD&C Act 505(j)(2)(A)(viii) 和21 CFR 314.94(a)(12)(iii) 】
另外,Abilify在最初批准时获得了5年NCE专营期,4年内能够阻止参照Abilify的ANDA递交。此专营期已经结束,不能再阻止ANDA的递交和批准。【参照FD&C Act 505(j)(5)(F)(ii) 】
如果参照药品的补充申请获批,并包括新的临床研究报告,可以获得3年的专营期。这个3年专营期与5年专营期不同。参照药品的5年专营期内不能有ANDA递交,或者4年后,ANDA可以通过专利挑战来递交申请。 3年的专营期不能阻止参照此药品的仿制药递交和获批,事实上,3年专营期只能阻止ANDA包含参照药品通过补充申请获得的变更信息。 ANDA可以在拟定标签中剔除专营期保护的变更,其批准不受3年专营期影响。【参照FD&C Act 505(j)(5)(F)(iv) 】
b) 孤儿药专营期(ODE)
孤儿药法案在1983年通过。为了获得7年孤儿药专营期,申请人必须通过两步:指定和获批。第一步,申请人必须递交请求,并获得指定【参照FD&C Act 526 和21 CFR 316.20 】。第二步,在药品的罕见疾病适应症获批后,获得7年ODE。
参照FD&C Act 527(a) ,FDA直到7年之后,才能批准此药品此适应症的其它申请。与3年专营期一样是有局限范围的,7年ODE不能阻碍相同药品的未被保护的其它适应症的批准。
c) 获批ANDA产品的相同标签要求
参照FD&C Act 505(j)(2)(A)(v) 和505(j)(4)(G),要求ANDA的标签信息与参照药品已批准的标签相同,除了505(j)(2)(C)请愿批准的不同,或者除了ANDA与参照药品的生产和销售是由不同生产商进行的。
尽管这些条款要求相同标签,但是没有要求同一。相反,这些条款反映出国会的意图是:仿制药标签上的每个处方使用、推荐应是安全有效的,但是不要求ANDA获得参照药品获批的每个适应症。
对于“生产和销售是由不同生产商进行的”的解释,21 CFR 314.92(a)(1) 明确说明:仿制药的拟定使用条件(conditions of use)应与参照药品相同,除了因为专营期或专利而不能批准的使用条件,可以排除这个使用条件。314.94(a)(8)(iv)更明确地举例说明了可允许的标签不同,包括但不限于以下:符合FDA 标签指南或其它指南的有效期、处方、生物利用度、药代动力学、标签修订的不同,或者专利、FD&C Act 505(j)(5)(F) 条款的专营期保护的标签内容。
21 CFR 314.127(a)(7) 进一步说明了,ANDA的标签排除了参照药品被专利、专营期保护的内容,是可以批准的,必须保证拟定药品标签的不同不会比参照药品不安全或不有效 ;即:ANDA不会因为所有保留的、未被保护的使用条件,而不安全不有效。
d) 儿科标签,剔除,免责声明
对于只批准成人适应症的药,在实际中,经常发生忽视标签内容直接给儿童使用的情况。这是不安全的,这导致FDA在2003年颁布了《儿童研究平等法案》(Pediatric Research Equity Act ),要求已获批成人适应症的,应做儿科人群的该适应症研究。
参照FD&C Act 505B 和21 CFR 201.57(c)(9)(iv)(C) ,如果已批准适用于成人适应症的药,基于充分、良好受控的儿科人群研究而获得了儿科使用的具体声明,这些应在标签的“儿科使用”项下进行总结。
国会授权了FDA,当药品获批了成人适应症(儿童患者也会发生的适应症),但是没有包括充足的该适应症儿科人群使用相关信息,FDA可以判定该药品伪标。【参照FD&C Act 505B(d)(2) 】
FDA担忧的是,已获批成人适应症的药物,也获得了儿科使用的标签,牵涉到FD&C Act 505(j)的因为专利、专营期而进行标签剔除时,应有额外的考虑。当药品获批了适用成人和儿童的同一适应症,儿科信息有专营期保护,并明显与成人使用不同,这时剔除儿科信息、保留成人信息是有安全性风险的。因为在没有充分的安全性和剂量信息下,因为没有依据的期望,可能给儿科患者与成人相同的给药。这种情况下,FDA是不会批准排除儿科信息、保留成人信息的。
为了保证ANDA的批准没有受到延迟(如:参照药品获批用于成人,但相同适应症的儿科使用被Hatch-Waxman法案的专营期保护,且只有儿科使用被保护),国会通过《儿童最佳药品法案》(Best Pharmaceuticals for Children Act )在FD&C Act中增加了505A(o) 。505A(o)当年是为了关闭格华止(Glucophage)可能的专营期漏洞。505A(o) 的标题是“当标签有儿科信息时,推动505(j)药物的批准”,使FDA有法可依;当有Hatch-Waxman专营期保护的儿科标签时,剔除儿科信息可能会有安全性不良后果、并伪标时,应该保证ANDA的标签充分合理,并不被没必要的阻挡。在标签剔除是可行时,这个标签不是限制FDA剔除儿科信息的权力;相反地,是当剔除信息导致不安全,不可行时,它给予FDA权力,可以在ANDA标签上保留Hatch-Waxman专营期保护的儿科信息。
FD&C Act 505A(o)(1)意思是:ANDA申请人排除了505(j)(5)(F)专营期保护的儿科适应症及相关信息时,不应该认为ANDA无资格被批准或者是伪标的。
FD&C Act 505A(o)(2)意思是: 尽管有505(j)(5)(F)专营期条款(关于3年专营期的),505A(o)(1)描述的药物可以获得批准,FDA会要求其声明:(A)该药品的标签不包括儿科使用;(B)为了保证安全使用,包括任何合适的儿科禁忌、警告、预警等信息。
FD&C Act 505A(o)(1) 、505A(o)(2)的条款,表明了国会的意图:剔除3年专营期保护的儿科信息不能确保安全性时,不应该撤销申请未保护适应症的ANDA;即:确保参照药品的儿科标签的保护,不会阻止仿制药进入市场。FD&C Act 505A(o) 的文字意思是:当移除3年专营期保护的信息会导致其它未保护的使用条件不安全和不有效时,会导致伪标时,允许在ANDA标签上保留一些安全性信息。 当移除是可行时,505A(o)不是直接参照的条款。它不是限制,而是补充了FDA长期存在的505(j)标签剔除政策。
编译:识林-榕
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