国内药政每周导读 2021.11.08-11.14
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国内药政每周导读 2021.11.08-11.14
笔记 2021-11-15 11.08，不良反应监测中心公开征求《药物警戒体系主文件撰写指南（征求意见稿）》意见 【目的与要点】 2021年5月7日，NMPA正式发布《药物警戒质量管理规范》，此次专门为该主文件发布撰写指南的征求意见稿，目的是“指导持有人撰写药物警戒体系主文件的技术文件，也是药品监督管理部门开展药物警戒检查的重要依据之一。” “主文件”见于DMF（药物主文件）和SMF（场地主文件），在GMP语境下并无“质量主文件”的概念，但Q10中定义的“质量手册”，即“应建立质量手册或同等的文件，（其中）应包含对药品质量体系的阐述。”从定义上看，或可思考其共通性。 本征求意见稿，逐一详述了《药物警戒质量管理规范》中第一百零六条里规定的主要内容，值得关注的是，“药物警戒负责人的基本信息”明确要求在主文件中包含负责人的具体信息，而不仅仅只是陈述职责；另外“药物警戒体系运行情况”还需包含“评估药物警戒体系运行情况的性能指标、考核方法和结果”，具体到“描述个例药品不良反应报告按规定时限要求提交的评估结果。附录中应提供数字或图表，说明15日和30日报告的及时性。” 【收获与行动】 — 本征求意见稿清晰详尽，形同模板，企业可直接按本征求意见稿尝试撰写药物警戒体系主文件，并加以测试，演练其可行性，如有窒碍之处，或有其他意见和建议，可在12月8日前反馈。 【阅读与拓展】 — 识林APP用户可查阅原文及相关法规文件； 11.09，发改委发布关于推动原料药产业高质量发展实施方案的通知 【目的与要点】 发改委和工信部为原料药产业发展提供政策支持，明确目标是“到2025年，开发一批高附加值高成长性品种，突破一批绿色低碳技术装备，培育一批有国际竞争力的领军企业，打造一批有全球影响力的产业集聚区和生产基地。”囊括产品、装备、企业、和产业基地4个维度。同时还作为附件发布了《原料药高质量发展重大工程》，诸如“连续流微反应”，“电化学反应”，“核酸合成仪”，“在线氰根探头”等等，为原料药产业从业者提供相当具体的方向指引。 在识林中可以读到2019年12月20日四部门印发的《推动原料药产业绿色发展的指导意见》。四部门包括工业和信息化部，生态环境部，国家卫生健康委，国家药监局。此文与本文相关度很高，区别在于发文单位不同，且没有上述具体的技术方向。而共同点则在于，无论是本文的“主要任务”和“保障措施”，还是前文的“组织实施”，更多体现的是监管和整合，“提要求”，而非“给办法”。 原料药企业要开展技术突破，必然需要资金、人才、EHS政策的引导、乃至药监部门的审评支持，这包括原料药工艺变更后申报补充申请时是否可加速，以及工艺变更后杂质研究尺度的把握。在“给办法”方面的范本，如江苏9月16日发布的《关于促进全省生物医药产业高质量发展的若干政策措施》，将是企业的热切期盼。 注：仅2日后，11月11日，发改委发布本通知的《解读之一》，后续解读也会陆续到来，重视程度可见一斑。 另外值得关注的一点是，通知中提到“引导原料药领域专业化合同研发生产服务等新业态发展”（《解读之一》中亦有原文“支持发展原料药合同生产，优化原料药供应模式。”），而《药品生产监督管理办法》原文则是“经批准或者通过关联审评审批的原料药应当自行生产，不得再行委托他人生产。”诚然，在不同语境下，这两条并不必然互斥，即技术所有方可以通过合同来约束CMO，但毕竟存在一定权属问题。 【收获与行动】 — 原料药企业可关注药监部门、科技部门等更进一步的实施细则，亦可根据《原料药高质量发展重大工程》，梳理重点技术方向，准备相关材料，主动开展沟通。 【阅读与拓展】 — 识林APP用户可查阅原文及相关法规文件； 11.10，CDE发布《中国新药注册临床试验现状年度报告（2020年）》 【目的与要点】 继多年坚持发布《年度药品审评报告》之后，CDE继续致力于履行对业界的信息公开透明的承诺，首次带来了新药注册临床试验的年度总结报告，并“将按年度报告新药注册临床试验情况”，“加强与业界沟通交流”，“增加信息透明度，助推中国新药临床试验高质量健康发展。” 在报告的最后，CDE给出了4个概括性结论，“一、新药临床试验同质化问题明显 ”，“二、临床试验获批后的实施效率不高 ”，“三、儿科药物临床试验占比较低 ”，“四、临床试验地域分布不均衡”。 除了官方结论之外，报告中值得业界关注和思考的内容相当丰富，诸如： — “2020 年，药物临床试验登记与信息公示平台共登记的临床试验较 2019 年总体增长 9.1%，国内申办者占比超过 70%。”然而“关于试验范围，仅在国内开展临床试验的药物高达 91.6%”。体现出多中心临床数量依然很少，排除外企，国内药企更是凤毛麟角。 — “化药、治疗用生物制品、预防用生物制品和中药的注册分类中占比最高的均为1 类，分别为 71%、65.4%、46.0%和 61%”，但“化学药和生物制品总体仍以早期研发为主，I 期临床试验占比分别为 50.4%和 38.3%”，而“完成的 III 期临床试验仅为 5 项，平均完成时间为 176.6 天”；呈现出“1类+1期”的“头重脚轻”，一头是资本催动、热闹非凡的创新汹涌大潮，一脚则是浅尝辄止、难以为继的上市（无论是药品上市还是公司上市）荆棘之路。 【收获与行动】 — 企业针对CDE总结的4大问题，可以有具体的举措，例如，需要反思与复盘立项策略和投资回报，决策同质化临床还值不值得往下做的问题；需要考虑如何通过有效的项目管理打好提前量，做好临床准备，无缝对接从而争取宝贵的临床资源，尽快上市；需要思考产品战略，是否应避开热闹而拥挤的肿瘤、免疫赛道，顺应国家号召，解决儿童药临床需求；以及需要痛下决心另辟蹊径，突破资源瓶颈，深耕其他地域的临床资源，构建自己在临床资源利用效率上独特竞争力，等等。 — 对自己的创新有足够信心的企业，可考虑开展多中心临床，稳步迈入全球市场，取得领先身位。 【阅读与拓展】 — 识林APP用户可查阅原文及相关法规文件； 11.12，CFDI公开征求《药品共线生产质量管理指南（征求意见稿）》意见 【目的与要点】 一向较少发文，专心致力于执行贯彻GMP和各类GXP的CFDI，周五发布的本征求意见稿，针对药品共线生产，正是企业翘首以盼的主题。 要点包括但不限于： — 首先明确范围“适用于持有人和药品生产企业使用药品商业化生产线进行共线生产的产品或药品，包括非商业化生产规模的试制样品、临床试验药品、工艺验证所引入的模拟物料等。用于临床试验样品生产的非商业化生产线进行共线生产也可参考本指南的要求。”涵盖创新大潮带动的如火如荼的CDMO业务。 — 简述“当药品具有如下风险时，需要专用设施或设备进行生产”，是对能否共线生产问题的进一步补充说明。 — 突出“药品上市许可持有人主导原则”，也指出“受托生产企业在共线生产风险评估中的义务和责任”。 — “引入了清洁验证生命周期理念，即分为清洁工艺设计和开发、清洁工艺验证、持续清洁工艺确认三个阶段。”将共线清洁作为一条完整的工艺对待（也同样采用QbD和CPP的理念），而不仅是之前部分企业理解的“算个限度、做个检测”就完事。 — 即使“算个限度”，在LOEL、NOEL，PDE之外，“同时需要关注化学物质基于健康的暴露限度（Health Based Exposure Limits，HBEL）， HBEL 在评估清洁残留数据时更具有科学性和优势。”在国内法规中尚属较新的概念，意味着新的计算方法和风险考量。 — “特殊品种共线应考虑的因素”，囊括“临床试验用药物与商业化药品共线”，“中药产品（及与化学药）共线”，“生物制品（及与化学药如多肽在制剂阶段）共线”，“最终灭菌产品和非最终灭菌产品共线”，“基因治疗和细胞治疗产品共线”等等等等，企业面临的各类场景情形均有论述和指引。 以上仅是一部分要点，本征求意见稿的参考法规文献多达32项，充分体现CFDI的专业、努力以及对业界热点问题的深度关切。 【收获与行动】 — 毫无疑问，任何药企均应仔细研读本稿，涉及部门也绝不仅是质量部，也包括法规注册部、QC，工艺开发、生产、乃至管控CDMO的供应链部门，均应参与进来。 【阅读与扩展】 — 识林APP用户可查阅原文及相关法规文件； — 识林企业用户可阅读主题词【清洁】、【清洁验证】、【共线】等等，并检索HBEL等关键词。 11.12，NMPA公开征求《药品经营和使用质量监督管理办法（征求意见稿）》意见 【目的与要点】 本征求意见稿首次将“药品经营”和“使用质量”置于一文。 在识林“法规指南数据库”中初步检索，可以看到这两个概念多次单独出现。 对于药品经营，《药品经营质量管理规范》（即GSP）自2013年1月首次发布，目前现行的是2016年7月发布的局令28号文，之后于2016年和2020年3次征求意见或修订附录文件，前后历经8年。 对于药品使用，有NMPA于2020年3月发布的《药品使用单位追溯基本数据集》，“使用质量”则有NMPA于2015年10月发布的《医疗器械使用质量监督管理办法》，至于“药品使用质量”一词，出现在2021年8月27日山东省药品监督管理局关于《山东省药品使用质量管理规范》（修订草案） 征求意见稿中。 本稿将经营与使用整合，从如何申请“经营许可”，对“经营管理”和“药品使用质量管理”提出诸多监管要求，到如何“监督检查”，以及企业承担的“法律责任”，使药品上市后的监管逻辑更为契合实际。 值得注意的是，本稿最后明确，正式发布之日起，2004年的《药品经营许可证管理办法》和2007年的《药品流通监督管理办法》同时废止，但并未提及现行GSP规范。毕竟“药品经营”和“药品经营质量”并非一个概念，前者更多讲的是经营许可的流程和要求，以及经营管理的基本要求，而GSP里对于“经营质量”的指导内容要更加系统，内容也丰富得多，两者也将共存。一个可供参考的关系是《生产监督管理办法》与GMP。 【收获与行动】 — 药品批发、零售企业（包括网络售药），以及使用药品的医疗机构，有必要深入研读本稿，结合实际情况和风险考虑，于11月26日前提出意见反馈。 【阅读与扩展】 — 识林APP用户可查阅原文及相关法规文件； 11.12，CDE公开征求《局部给药局部起效药物临床试验技术指导原则》（征求意见稿）意见 【目的与要点】 本技术指导原则征求意见稿适用于局部给药局部起效药物的研发和评价，包含创新药、已知活性成分开发成为局部给药局部起效的改良型新药以及化学仿制药，这类品种的共同特点是开发难度高、市场容量却大（尤其是吸入制剂），如能成功上市，可以构成企业的技术壁垒乃至核心竞争力，是诸多药企转型时的重点关注对象。 【收获与行动】 — 局部给药局部起效药物的研发企业必读，且需要药学、临床、市场等多个领域专家共同探讨，提出高质量的反馈，截至12月11日前。 【阅读与扩展】 — 识林APP用户可查阅原文及相关法规文件； 法规指南解读：ICH Q10 Pharmaceutical Quality System 适用岗位（必读）：
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文件适用范围本文适用于所有在中国境内从事药品经营的企业，包括化学药、生物制品、中药等药品类型，以及创新药、仿制药等注册分类。适用于大型药企、Biotech公司、跨国药企、CRO和CDMO等企业类别。 文件要点总结
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