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国际药政每周概要：FDA 修订 OOS，总结2021年临床，复杂仿制药指南计划，PICS 年度工作计划，EP 采纳单抗通则
出自识林
国际药政每周概要：FDA 修订 OOS，总结2021年临床，复杂仿制药指南计划，PICS 年度工作计划，EP 采纳单抗通则
2022-05-24
【创新药物研发】
5.17，【FDA】2021年药物临床试验简讯总结报告
自2015年1月以来，通过名为“药物试验简讯”的透明度倡议，CDER 开始分享有关临床试验 参与者多样性的信息。
今年的年度报告 总结了2021年药物试验简讯计划，补充了 CDER 于2022年1月6日发布的《FDA CDER 年报：创新促进健康-2021年新药批准》 （识林已全文翻译，见【全文翻译】2021 年 FDA 新药审批总结报告 临床试验 参与者多样性的信息。这些产品范围广泛，包括主要影响儿科患者的疾病、仅影响男性或仅影响女性的疾病、影响美国大部分人口的常见疾病，以及美国和世界各地患者人数较少的罕见疾病。鉴于疾病各有特点，还包括男性和女性的健康问题，此时单看汇总统计数据是不够的，需要按单个药物或治疗领域查看患者群体，从而更加清楚地了解患者的多样性。
报告最终下结论：
CDER 在2021年批准了50种针对各类疾病的新疗法。超过38,000名患者参与了相关的关键研究，为科学和医学的进步做出了贡献。这份年度报告 总结了所研究的一系列人口的统计信息。
尽管许多项目能够招募黑人和亚裔以及西班牙裔/拉丁裔种族类别的患者，但有许多项目的某些种族和族裔群体的代表性很低。继续努力扩大我们在不同人群中的经验仍然非常重要。
FDA 致力于与申请人 合作，以更好地实现我们在临床试验 中改善患者多样性的目标。
关于临床多样性，用户还可参阅相关资讯【FDA 首席副局长 Woodcock 撰文，谈美国临床试验多样化】 【FDA 定稿指南为增强临床试验人群多样性提供建议】
其他动态
5.20，【FDA】批准慢性免疫性疾病嗜酸性粒细胞性食管炎的首个疗法
5.20，【FDA】批准 azacitidine 用于新诊断的幼年粒单核细胞白血病
【注册、审评、审批】
5.18，【FDA】 指南定稿 通过设计包装标签和外盒标签最小化用药错误的安全考虑
识林“历史版本”可知，上一份指南 已经是2013年4月。
本指南帮助人用处方药和生物制品 申办人、申请持有人和申请人 尽量减少与其产品相关的用药错误 。
本指南侧重于容器 标签 和纸箱标签设计的安全方面，提供了一套原则和建议，以确保产品容器标签和纸箱标签的关键要素完善，促进产品的安全分配、管理和使用。
本指南适用于人用处方药和生物制品 ，包括 NDA ，ANDA ，BLA 。
关于标签 监管，识林曾有系列讨论，可见：
【周末杂谈】标签与监管 – 小心你想要的
【周末杂谈】标签与监管 – 刨根问底
【周末杂谈】标签与监管 – 安全还是质量问题？
其他动态
5.16，【FDA】冠状病毒 (COVID-19) 更新：FDA 授权首个 COVID-19 检测，无需处方也可检测流感和 RSV
5.16，【EMA】IRIS 申请人指南
5.17，【FDA】冠状病毒 (COVID-19) 更新：FDA 将 Pfizer-BioNTech COVID-19 疫苗加强剂量的资格扩大至5到11岁儿童
5.17，【WHO】关于使用紧急使用列出的 mRNA 疫苗额外加强剂量预防 COVID-19 的临时声明
5.17，【FDA】COVID-19 药品和非疫苗生物制品紧急使用授权 页面更新
5.20，【FDA】COVID-19 疫苗紧急使用授权 页面更新
【cGMP与全球检查】
5.16，【FDA】指南定稿 药品生产中 OOS 检测结果的调查-2级修订
FDA 发布对2006年《药品生产中 OOS 检测结果的调查指南》 的修订指南。
主要修订点：
更新了术语以与当前 FDA 指南保持一致，例如，将质量控制部门更改为质量部门；
提高了对调查根本原因的要求；
澄清了与处理异常结果相关的概念；
补充了与 OOS 结果平均相关的实践。
修订对比分析，请见资讯【FDA OOS 指南修订内容对比和解析】
全文翻译图片版，请见【识林翻译】FDA 最新修订版 OOS 指南
企业用户可登录识林查阅全文翻译文字版 。
5.17，【FDA】寻求让利益相关者参与药品质量管理成熟度计划的关键考虑因素
本文由 OPQ 主任 Kopcha 和 CDER 主任 Cacazzoni 发布，意在向业界说明质量管理成熟度（QMM）的必要性。
FDA 的使命之一，是确保为患者提供安全、有效、优质的药物，保护和促进公众健康。因此药物短缺 是必须要避免的。《2019年药物短缺报告：根本原因和潜在解决方案》 发现，短缺的根本原因是市场不承认、也不回报药品制造商为了实现质量管理成熟度 (QMM) 而投入的大量资源。
QMM，是当药品制造商拥有一致、可靠和稳健的业务流程以实现质量目标并促进持续改进时所达到的状态。这样的业务流程将减少供应中断和短缺的可能性。
为了激励药品制造商对 QMM 进行投资，FDA 发布了一份白皮书（见相关解读【质量管理成熟度：迈向 21 世纪药品质量的必要步骤】
5月24-25日，FDA 将召开为期两天的 QMM 研讨会。
5.17，【PIC/S】2022年工作计划
PIC/S 打算10月份在爱尔兰都柏林召开久违了的面对面会议，并庆祝成立50周年。
2021年9月份正式提交申请加入 PIC/S 的中国，也将在2022年继续接受 PIC/S 组织的评估和审查。
PIC/S 再次强调了2022年将会定稿或者切实推进的 GMP 指南协调工作，包括：
识林将在2022年陆续翻译 PIC/S 的 GMP 相关法规指南，供企业用户学习使用。
近期与 PIC/S 相关的专题资讯还有：
【PIC/S 年报亮点：中国申请加入，欧盟无菌附录，海外检查互认】
【国家局启动 PIC/S 预加入申请，以监管国际化推进监管现代化】
【PIC/S 发布数据可靠性定稿指南】
其他动态
5.17，【FDA】警告信 美国 Colorful Products Corporation
5.17，【FDA】警告信 美国 Specialty Process Labs LLC
5.17，【加拿大】检查追踪 新增 印度 Megafine Pharma Ltd.；美国 Accu Bio-Chem Laboratories；Cetylite Industries；Ultra Seal Corporation；Ultratab Laboratories Inc .,；Vi-Jon LLC
5.20，【FDA】483 美国 STAQ Pharma, Inc.
【CMC与仿制药】
5.17，【EDQM】欧洲药典委员会采纳了首份单抗的“横向标准”
在2022年3月的第172届会议上，欧洲药典 (Ph. Eur.) 委员会通过了一个新的通则，即基于细胞的 TNF-α 拮抗剂效力测定法 (2.7.26)，这是三个计划用于单克隆抗体 (mAb)的新“横向标准”（horizontal standards）中的第一个。
新通则的通过标志着欧洲药典的一个重要里程碑。委员会为响应利益相关者的需求而努力制定一套广泛适用的分析测试策略建议，涵盖不同类别和亚类 mAb 的需求。由此产生的“横向标准”或“基于性能的标准”包含定义明确的分析程序和工具，以控制性能并促进对 mAb 关键质量属性 的分析评估。
这是与科学界密切合作的优势的另一个积极例子，将药典专家、监管机构和制造商聚拢在一起，并受益于持续参与的利益相关者支持，推进治疗性单克隆抗体 的通用标准制定领域，探索标准化的灵活概念并追求其“自下而上”的方法，通过特定产品案例中获得的经验来推动通用的横向事务。
TNF-α 生物测定将在 Ph. Eur 11.1 上发表，实施日期为2023年4月1日。
5.17，【FDA】指南定稿 根据2017年仿制药使用者付费法案评估使用者付费
本指南有关 FDA 如何根据2017年 FDA 再授权法案第 III 篇 实施 2017 年仿制药用户费用修正案 (GDUFA II) 的信息。由于 GDUFA II 对用户费用计划进行了更改，因此本指南旨在解释企业实体应承担的新费用结构和费用类型。
本指南描述了 GDUFA II 授权的用户费用类型、向 FDA 提交付款的过程、未能支付仿制药 用户费用的后果以及请求重新考虑用户费用评估的过程。本指南还描述了 FDA 如何确定隶属关系以评估仿制药用户费用。
FDA 将发布有关 GDUFA II 非用户费用要求和流程的单独指导文件。本指南不涉及 FDA 如何确定和调整每个财政年度的费用，也不涉及 FDA 实施其他用户收费计划（例如，根据处方药用户收费法案 (PDUFA) 或生物类似药用户收费法案 (BsUFA) ）。在本指南中，所谓用户费用或用户费用计划，均指的是根据《联邦食品、药品和化妆品法案》（FD&C 法案）第 744B 条评估和收取的仿制药 用户费用。
事实上，2022财年已经是 GDUFA II 的最后一年。GDUFA III 即将在年末重新授权，见识林相关资讯【FDA 用户付费法案再授权，国会想“顺便”立法，业界拒绝“搭便车”】 【用户付费法案再授权喧嚣不止，国会施压 FDA 接下来可能的改革方向】
5.19，【FDA】即将发布的复杂仿制药研发特定产品指南
FDA 更新了复杂仿制药 特定产品指南（PSG）的页面，展示其计划发布或修订的指南。
FDA 更新是基于5.19刚刚发布的【FDA】BE 指南 新增24篇，修订14篇。
识林企业用户可至“BE 指南数据库 ”查阅 FDA、EMA、WHO、CDE 的全部 BE 指南。
如 GDUFA II 承诺函所述，复杂仿制药产品通常指具有以下特点的产品：
复杂的活性成分（例如，肽、聚合物、API 的复杂混合物、天然来源成分）
复杂的递送途径（例如，局部作用的药物，如皮肤科产品和复杂的眼科产品以及配制成混悬剂、乳剂或凝胶的耳用剂型）
复杂的药物-器械组合产品 （例如，自动注射器、定量吸入制剂）；和
其他可受益于早期的科学参与，存在与批准途径或替代方法有关的复杂性或不确定性的产品。
为支持仿制药 开发和仿制药批准，FDA 每季度根据需要发布新的和修订的 PSG。这些 PSG 包括复杂仿制药产品的 PSG，一旦定稿，即代表了 FDA 目前对如何开发针对特定参考上市药物的仿制药产品的想法和期望，帮助仿制药行业确定最合适的方法和所需的证据支持特定仿制药的批准。
关于复杂仿制药，可见识林近期资讯【如何加快复杂仿制药批准？业界提出改进建议】
其他动态
5.17，【WHO】QAS/20.841/Rev1 利奈唑胺 和 QAS/21.888/Rev1 利奈唑胺片
5.17，【EMA】BE 指南 新增醋酸兰瑞肽 （见识林“BE指南数据库” ）
【监管综合】
5.19，【FDA】企业现代化行动计划：FDA 对企业转型的“全面”方法
FDA 推出企业现代化行动计划 (Enterprise Modernization Action Plan, EMAP)，这是 FDA 更强大的数据和技术基础方法的下一阶段。
该方法始于2019年，最开始是技术现代化行动计划（Technology Modernization Action Plan，TMAP，见识林资讯【FDA 推出技术现代化行动计划，向“云”监管转型】 【FDA 宣布数据现代化行动计划】
EMAP 计划是 FDA 通过跨机构努力来优化通用和基本业务流程，来塑造 FDA 未来。这些努力将提高运营效率和数据的使用，同时加强跨机构的战略目标和投资之间的一致性。
5.19，【FDA】指南草案 减轻潜在药品短缺的风险管理计划
本指南旨在帮助利益相关者制定、维护和实施风险管理计划（RMP），以主动参与预防人用药品和生物制品 短缺。
RMP 可以为利益相关者提供一个框架，以主动识别、优先考虑并实施策略，减轻可能导致供应中断、进而导致药品短缺 的危害。而有效的质量风险管理 可以促进更好、更明智的决策；可以为 FDA 提供更多保障，让利益相关者了解并管理相关风险；并可能影响直接监管监督的范围和水平。
根据最近的出版物和报告（参见识林资讯【FDA 发布药品短缺根本原因与解决方案报告，能否真正解决问题？】 国际协调委员会 (ICH) 行业 Q9 质量风险管理指南 （2006 年 6 月）中规定的原则的 RMP。此外，FDA 还建议在制定 RMP 内容时考虑风险因素。
作者：识林-实木
识林® 版权所有，未经许可不得转载。
岗位必读建议：
RA（注册专员） ：必读。熟悉IRIS系统操作流程，确保注册申请的高效提交与管理。QA（质量保证专员） ：必读。理解IRIS系统中的质量控制要求，保障数据的准确性和合规性。研发 ：了解IRIS指南，以便在研发阶段就考虑到注册要求。文件适用范围：
文件要点总结：
IRIS系统介绍 ：明确IRIS系统是用于创建、提交和管理药品注册申请的电子平台。申请流程 ：强调了从创建申请到提交的详细步骤，包括数据输入和文件上传。质量控制 ：特别指出了在IRIS系统中进行数据验证和质量控制的重要性。用户管理 ：规定了用户权限设置和账户管理的要求，确保信息安全。技术支持与帮助 ：鼓励用户在遇到技术问题时寻求EMA提供的技术支持。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
法规指南解读：FDARA Title III—Fees Relating to Generic Drugs
适用岗位：
注册（RA） ：必读，需关注用户费用的调整和提交时间，确保申请符合要求。财务（Finance） ：必读，需了解费用的具体数额和支付时间，以合理安排预算。研发（R&D） ：必读，了解与合同生产组织（CMO）相关的费用规定。工作建议：
注册岗位需及时更新关于仿制药用户费用的法规知识，确保提交的ANDA符合最新的费用要求。 财务岗位应根据新规定调整相关费用的预算计划，并监控费用支付的合规性。 研发岗位需与合同生产组织沟通，确保生产设施的费用规定得到妥善执行。 适用范围：
要点总结：
用户费用调整 ：强调了对2018至2022财政年度仿制药用户费用的调整，包括不同类型的费用和相应的截止日期。费用收入分配 ：明确了仿制药用户费用收入的具体分配比例，以及与小型、中型和大型运营相关的费用标准。设施识别 ：更新了关于仿制药生产设施的信息提交要求，包括合同生产组织设施的识别。费用支付后果 ：规定了未按时支付费用的法律后果，包括列入公开欠费名单和影响ANDA的接收。法规生效与终止日期 ：指出了法规的生效日期和终止日期，以及对之前法规的废止。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA（质量保证）：负责监督OOS调查流程，确保调查的全面性和合规性。 QC实验室人员：直接参与OOS结果的初步评估和实验室调查，需熟悉相关操作和记录要求。 生产部门：参与全面OOS调查，评估生产过程中可能导致OOS结果的因素。 研发部门：在产品设计和开发阶段，需考虑OOS结果对产品质量的潜在影响。 文件适用范围：
文件要点总结：
OOS结果定义与重要性 ：明确OOS结果包括超出药品规格或接受标准的所有检测结果，强调OOS结果调查的必要性。实验室调查责任 ：规定分析师和实验室主管在OOS结果初步评估中的责任和行动。全面OOS调查 ：详述当初步评估未能确定实验室错误时，如何进行包括生产过程审查和额外实验室测试的全面OOS调查。报告测试结果 ：讨论了在OOS调查中适当和不适当使用平均值和异常值测试的情况。调查结论 ：指导如何根据调查结果解释、做出批放行决定，并在必要时提交现场警报报告。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
法规指南解读：
适用岗位（必读）：
QA（质量保证）：负责确保实验室测试和调查流程符合CGMP规定。 实验室分析师：直接参与OOS结果的初步评估和测试。 实验室主管：负责监督OOS调查的第一阶段，并与QA协作。 注册部门：了解监管要求，确保注册文件和申报材料的准确性。 工作建议：
QA应制定和维护OOS调查的标准操作程序（SOPs），并监督其执行。 实验室分析师在发现OOS结果时应立即记录并报告，保留相关测试样品以供进一步评估。 实验室主管应确保对OOS结果进行客观及时的评估，并指导分析师进行必要的复查。 注册部门应熟悉OOS调查流程和要求，以支持药品注册和市场维护。 文件适用范围：
文件要点总结：
OOS结果调查责任： 强调实验室人员在发现OOS结果时应立即进行评估，以确定其准确性。实验室调查阶段（第一阶段）： 详细说明了分析师和实验室主管在初步评估OOS结果时应承担的责任。全面OOS调查（第二阶段）： 包括生产审查、额外的实验室测试，以及报告测试结果的方法。调查结论： QU负责解释调查结果，并决定批次是否放行或拒绝，同时考虑所有OOS结果。注意事项： 包括对平均值和异常值测试的适当使用，以及对边缘结果的处理。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位及工作建议：
QA（质量保证）：应熟悉OOS调查流程，确保调查的彻底性、及时性和科学性。 实验室主管：负责评估OOS结果，确保调查的客观性和全面性。 研发：在OOS结果可能指向生产工艺问题时，需参与调查并提出改进措施。 生产：参与生产情况回顾，协助确定OOS结果的根本原因。 文件适用范围：
文件要点总结：
OOS结果的初步评估 ：强调了对OOS结果进行初步实验室调查的重要性，以确定是否由实验室错误引起。全面OOS调查 ：明确了当初步评估未能确定OOS结果原因时，需进行的全面调查步骤和要求。复检与重新取样 ：规定了复检和重新取样的条件、方法和对结果的科学处理。检测结果的报告 ：强调了在报告检测结果时应避免使用平均值掩盖单个结果的差异，以及异常值检验的正确应用。调查结论与现场警戒报告 ：指出了如何根据调查结果做出批次放行或拒收的决定，以及在特定情况下提交现场警戒报告的要求。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读指南：
药品生产质量管理规范（GMP）相关人员 ：包括药品生产、质量控制、供应链管理等岗位。注册部门 ：负责药品注册和法规遵循的岗位。研发部门 ：涉及药品早期开发至商业化生产的转换。工作建议：
GMP相关人员：确保生产过程遵循风险管理计划（RMP），以预防药品短缺。 注册部门：与FDA沟通，确保RMP符合监管要求，并在必要时更新注册文件。 研发部门：在产品开发阶段考虑潜在的供应链风险，并在RMP中提出解决方案。 文件适用范围：
本文适用于美国食品药品监督管理局（FDA）监管下的化学药品和生物制品，包括创新药、仿制药、生物类似药及原料药。主要针对可能影响药品供应的企业和Biotech公司。
文件要点总结：
风险管理计划（RMP）的目的 ：为预防人类药品和生物制品短缺提供框架，通过主动识别、优先排序和实施策略来减轻可能导致供应中断的风险。
RMP的适用性 ：根据《联邦食品、药品和化妆品法案》（FD&C Act）第506C(j)节，某些制造商必须为特定药品、活性药物成分（API）和相关医疗设备开发、维护和实施RMP。
风险管理过程 ：包括启动RMP、风险评估、风险控制、风险审查、风险沟通和风险管理工具的使用。
供应链中的利益相关者 ：定义了供应链中的主要利益相关者、次要利益相关者和其他利益相关者，并讨论了他们在RMP开发中的角色。
监管要求与建议 ：虽然RMP不是强制性的，但FDA鼓励使用RMP作为预防药品短缺的重要机制，并作为现有法律要求的澄清。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议 注册部门 ：熟悉各种与仿制药相关的费用类型、计算方法和支付期限，确保及时准确地缴纳相关费用。财务部门 ：掌握费用的收入金额、调整和年度设定规则，以便合理安排公司财务计划。研发部门 ：了解与原料药药学文件和简化新药申请相关的费用要求，以支持研发项目的顺利进行。法务部门 ：监控法规的变动和终止日期，避免因法规变更带来的合规风险。文件适用范围 本文适用于美国市场的所有化学仿制药，包括原料药和成品药，由美国食品药品监督管理局（FDA）发布，适用于各类药企，包括Biotech、大型药企、跨国药企等。
文件要点总结 费用类型和计算 ：明确了从2018财年起，FDA将征收包括一次性积压费、药物主文件费、简化新药申请提交费、仿制药设施费和活性药物成分设施费等多种与仿制药相关费用的类型和计算方法。
费用收入和调整 ：规定了不同财年的费用收入目标，并根据通货膨胀和成本变化对费用进行调整。
费用支付和后果 ：指出了各种费用的支付期限，以及未按时支付费用可能导致的法律后果，如申请不被接收或产品被标记为误标。
费用的退还和限制 ：在特定情况下，如申请未被接收或被撤回，FDA将退还部分或全部费用，并规定了费用的限额。
费用的信用和可用性 ：说明了费用的收集、信用和可用性，以及如何通过拨款法案进行资金的转移和使用。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
