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在美国的临床研究都需经过IND申请吗？
出自识林
2015-11-04
编者按：
FDA的IND不是备案制，尤其是对于新靶点、新分子的IND，FDA会很严格的审评，还可以经过IND之前的会议来沟通；报IND最大的好处是，把临床中的风险报告给药监局，这样企业和药监局共同做研究，而不是出事之后再处理，药监局还可以帮助企业做判断。
临床研究想支持NDA获批，均需经过IND申请。只有少数针对已在美国上市药品的临床研究，在满足21 CFR 312.2(b) 条件时，可以豁免IND申请。这要求该研究没有修改药品标签目的，而且试验方案不能增加风险。常见的例子是学术机构、医生个人等进行的新适应症研究。
21 CFR 320规定：在美国的ANDA，一般人体生物利用度/生物等效性（BA/BE）试验是不需要经过IND申请的，除非剂量超过原研标签。新的化合物分子、放射性标记的产品、细胞毒性药品的BA/BE试验应该经过IND申请。
本篇文章以法规和指南内容为依据，详细介绍。将对以下问题给出答案。
- 药品的人体临床研究必须经过试验用新药(IND)申请才能开始吗？
- 体内生物利用度、生物等效性研究需要IND吗？
- 非商业目的的临床研究需要IND吗？
- 人体内源化合物、活的生物体进行临床试验需要IND吗？
美国FDA的IND简介
现行联邦法规要求，药品，必须是获得上市批准的药品才能跨州转运、销售。因为申请人必须跨州运输研究用药品，所以必须寻求法规要求的豁免。IND就是申请人获得豁免的方式。
当药品申请人筛查了新分子的药理学活性和动物毒性，希望在人体上检验潜在的诊断或治疗作用，FDA在新药研发中的作用就开始了。从那个时间点开始，按照美国《食品药品和化妆品法案》（FD&CA），新分子的法律状态改变了，应该遵守药品监管系统。
一旦递交IND，申请人必须在开始临床试验前等待30个日历天。在这段时间内，FDA有机会审评IND的安全性，以确保研究受试者没有风险。
IND申请定稿指南介绍
2013年9月，FDA发布了定稿指南《IND申请行业指南 — 判断是否未经IND申请就可开展人体试验研究》，指南的目的是帮助临床研究者、申请人、既是申请人又是研究者，和伦理委员会判断是否必须经过IND申请才能开始人体临床试验。
该指南的第III部分解释了“需要按照IND申请的研究试验”
21 CFR 312要求：如果满足以下条件，则需要按照IND申请，进行人体研究试验：
什么是药品？
FD&CA 201(g)(1)对药品的定义是：“使用目的是为了诊断、治疗、减轻、治愈、防止疾病的物品”并且“目的是为了影响人体或其它动物的结构或功能的物品（除了食品）”。符合《公共健康服务法》（PHSA 351）的生物制品，也属于FD&CA定义的药品。
- 例如：药品的定义包括了用于健康人防止怀孕的化合物，用于健康人防止秃发的化合物，以研究为目的的、在健康受试者进行的生理反应钝化或激发、药物作用机制或代谢产物的研究。
什么是临床研究？
21 CFR 312.3对临床研究的定义是：“对一名或多名人类受试者给药、分配药、或使用药的试验。就IND法规的目的而言，试验是已获批或未获批药物的任何使用，除了已上市药物在医疗实践中的使用。”
- 例如：一个随机化的试验，目的是评价一个法律上已上市药物的未获批的使用，就是一个临床研究，要求按照IND。相反，在医疗实践中，一个法律上已上市药物的未获批的使用，就不是临床研究，不要求按照IND；因为其包括的是在单个患者身上的使用，主要目的是治疗患者。
现在我们回到最初的问题：
- 药品的人体临床研究必须经过试验用新药(IND)申请才能开始吗？
该指南的第IV部分解释了“法规豁免了IND要求的临床研究”。
21 CFR 312.2(b)规定，法律上已在美国上市（lawfully marketed in the United States）的药品，如果满足21 CFR 312.2(b)的所有标准，可以豁免IND要求，标准如下：
1. 研究的目的，不是作为一个良好控制（well-controlled）的试验、为了支持新适应症向FDA报告；并且，研究的目的不是为了用于支持药品标签的其它重大变化；
2. 如果是处方药，研究的目的不是为了支持药品广告的重大变化；
3. 研究的给药途径、剂量、患者人群、其它因素，不会明显增加药品使用相关的风险；或者减少了可接受性的风险；
4. 研究的进行符合伦理委员会审核的要求（21 CFR 56），以及知情同意要求（21 CFR 50）；
5. 研究的进行符合21 CFR 312.7的要求，也就是说研究的目的不是为了推广或商业化该产品。
- 例如，有严重毒性的药品已获批用于严重威胁生命的、严重衰弱的疾病，因为对这个人群，毒性是可以接受的。但是，在临床研究中，在不这么严重疾病的人群使用这个药品，例如为了评价对疾病的防止和减轻，就会有不一样的风险/获益，带来的风险是不可接受的。当进行这样的临床试验，就会降低已知风险的可接受性，就需要经过IND申请。
- 例如，生产商为已上市药品进行的良好控制的试验，通常目的是用比较重大的方式影响药品的标签或推广，这应该是经过IND申请再进行的。另一种情况，没有独自改变药品标签能力的实体（entity）进行已上市药品的试验，例如，学术或政府机构的既是申请人又是研究者的个人，通常目的不是向FDA递交新适应症或影响药品的标签或推广。但是，可能研究数据随后递交给了FDA，FDA有意帮助设计这些研究以产生足够支持标签变更的数据，愿意接受FDA这样建议的申请人就应该递交IND申请。
21 CFR 320.31(a)规定，进行人体生物利用度/生物等效性（BA/BE）试验应该递交IND申请的情况：
1. 试验用产品是新的化合物分子；
2. 试验包括放射性标记的产品；
3. 试验包括细胞毒性药品；
21 CFR 320.31(b)规定，产品包含的是已获批、不是新化合物分子的情况下，进行人体生物利用度/生物等效性（BA/BE）试验应该递交IND申请的情况：
1. 单次给药试验，受试者的最大单剂量、或日剂量超出了已获批药品标签上规定；
2. 多次给药试验，受试者的最大单剂量、或日剂量超出了已获批药品标签上规定；
3. 缓释药品，在单次给药试验还没有完成的时候，就开始了多次给药试验；
21 CFR 320.31(c)规定：任何按照IND进行人体生物利用度/生物等效性（BA/BE）试验，应该遵守21 CFR 50、56、312。
21 CFR 320.31 (d)规定，如果在人体进行的BA/BE试验排除了21 CFR 320.31(a)-(c)，并且满足以下条件，就可以不经过IND申请：
1. 对试验用药品和参照药品的保留符合320.38 or 320.63，并在FDA要求时递交；
2. 试验的进行符合伦理委员会审核的要求（21 CFR 56），以及知情同意要求（21 CFR 50）；
3. 试验进行期间，如果发生了严重不良事件，应该在获知的15个日历天内通知FDA，符合312.32(a)。
也就是说，仿制药品进行的人体BA/BE研究时，如果满足上述条件，就不需经过IND申请。
可以用一张图说明：
该指南的第VI.E节部分对此进行了解释：
有人认为目的不是研究一个药品的潜在商业销售的临床研究就可以不经过IND申请。一个计划的临床研究是否需要IND申请，不是看临床研究是商业目的，还是非商业目的。所以，这样的临床研究是需要按照21 CFR 312经过IND申请的，除非满足了§§ 312.2(b) 、320.31(d)或361.1的标准。
- 人体内源化合物、活的生物体进行临床试验需要IND吗？
该指南的第VI.A、B节部分对此进行了解释：
如果内源性化合物（例如：缓激肽，组胺，血管紧张素）的给药是为了激起生理反应，或者建立作用机制，应该经过IND申请。因为尽管不是治疗目的，但是影响了人体的结构或功能，就是药物。所以内源性化合物的临床研究通常需要经过IND申请，除非是符合豁免条件的。
如果活的生物体（例如：病毒、细菌、真菌，野生型的或者改型的）在人体使用的目的是为了研究发病机理，或者人体的反应，尽管不是治疗目的，但是影响了人体的结构或功能；活的生物体属于生物制品和药品，应该经过IND申请，除非是符合豁免条件。
该指南还对放射性药品、同位素、化妆品、传统食品、膳食补充剂的人体试验是否需要经过IND申请进行了解释。
翻译：识林-榕
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解读法规指南 适用岗位： - 必读岗位：注册（RA）、研发（R&D）、临床（Clin）、质量管理（QA）、药物警戒（PV）
- 工作建议：
- RA：确保注册文件符合320法规要求，准备相应的生物等效性数据。
- R&D：在药物开发阶段考虑生物利用度和生物等效性要求，设计符合规定的产品。
- Clin：设计临床试验以满足生物等效性评价标准。
- QA：监督GMP条件下的生物等效性样品的保留和管理。
- PV：监测和评估与生物等效性相关的药物安全问题。
适用范围： - 药品类型：化学药、生物制品、疫苗、中药等。
- 注册分类：创新药、仿制药、生物类似药、原料药等。
- 发布机构：美国食品药品监督管理局（FDA）。
- 企业类别：Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等。
要点总结： - 生物等效性数据提交要求：强调在提交新药申请或仿制药申请时，必须包含生物利用度或生物等效性数据，或提供允许FDA豁免提交的相关信息。
- 生物等效性研究指南：明确了进行生物等效性研究的设计、实施和分析方法，包括单剂量和多剂量研究。
- 生物等效性豁免标准：规定了可以请求FDA豁免提交生物等效性数据的情况，包括某些药物产品生物等效性自证明显的情况。
- 生物等效性问题评估：提供了评估药物产品是否存在生物等效性问题的标准和证据，包括临床试验、生物利用度研究和药物动力学数据。
- 样品保留和管理：要求申请人或合同研究机构保留生物等效性研究中使用的测试样品和参考标准样品，并在FDA要求时提供。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位： - 临床研究（Clinical）：负责放射性药物的临床研究项目，需确保研究设计、剂量控制和辐射暴露符合FDA规定。
- 药物安全（PV）：监测研究中出现的不良事件，并及时向FDA报告。
- 质量保证（QA）：确保放射性药物的质量标准和研究流程符合FDA要求。
- 法规事务（Regulatory Affairs）：负责解读和传达FDA关于放射性药物研究的法规要求。
适用范围：
本文适用于美国境内进行的放射性药物研究，涉及的药品类型包括放射性化学药物，发布机构为美国食品药品监督管理局（FDA），适用于Biotech、大型药企、跨国药企等各类企业。 要点总结： - 放射性药物研究的安全性和有效性： 规定了放射性药物在人体研究中的使用条件，包括药物剂量、辐射剂量限制，以及研究的科学合理性。
- 放射性药物研究委员会（RDRC）的职责： RDRC需由FDA批准，负责评估研究的安全性、有效性，并监督研究执行。
- 研究设计和剂量控制： 研究设计需基于充分的科学依据，剂量控制需确保辐射暴露在可接受范围内。
- 研究参与者的保护： 研究需获得IRB批准，确保受试者的安全和知情同意。
- 不良事件报告： 研究中出现的不良事件需及时向RDRC报告，并由RDRC向FDA报告。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位： - 临床研究部门（Clinical）：必读。需确保所有临床试验遵循FDA的人体试验保护规定，特别是关于知情同意和儿童临床试验的额外保护措施。
- 法规事务部门（Regulatory Affairs）：必读。负责解释和应用这些规定，确保公司的所有临床研究活动符合FDA的要求。
- 质量保证部门（QA）：必读。需监督临床研究流程，确保符合FDA的保护人类受试者的规定。
- 伦理审查委员会（IRB）：必读。负责审查、批准并持续监督涉及儿童的临床研究，确保满足特定的伦理标准。
工作建议： - 临床研究部门：在设计和执行临床试验时，特别注意知情同意的流程，确保所有受试者或其法定代表依法提供知情同意。
- 法规事务部门：提供培训和指导，帮助团队理解最新的法规要求，特别是在儿童临床研究方面的特殊规定。
- 质量保证部门：在审计和监督过程中，特别关注儿童受试者的保护措施是否得到妥善执行。
- 伦理审查委员会：对于涉及儿童的临床研究，确保遵循FDA的特定指导原则，包括但不限于风险最小化、儿童的同意和父母的许可。
适用范围：
本文适用于FDA监管的所有临床研究，包括食品、营养补充剂、婴儿配方奶粉、药物、医疗设备等。适用于在美国进行的临床研究，包括创新药和仿制药，以及生物制品等。涉及企业类别包括Biotech、大型药企、跨国药企等。 要点总结： - 知情同意的基本要求：研究必须获得受试者或其法定代表的知情同意，除非特定情况下获得豁免。
- 儿童临床试验的额外保护：IRB必须特别审查涉及儿童的临床研究，并确保满足特定的风险和受益标准。
- 紧急情况下的知情同意豁免：在生命威胁的情况下，如果无法获得知情同意，研究可以在特定条件下进行。
- 儿童试验的具体标准：根据儿童试验的风险水平和预期受益，IRB必须评估并批准试验，确保儿童的权利和福祉得到保护。
- 文档和记录：所有知情同意过程必须有适当的文档记录，包括儿童的同意和父母的许可。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位： - 临床研究（Clinical）：负责确保所有临床研究活动符合IRB要求。
- 机构审查委员会（IRB）：直接负责审查、批准和监督涉及人体受试者的研究。
- 质量管理（QA）：监督IRB的合规性，确保研究遵循适用的法规要求。
- 注册（Regulatory Affairs）：了解IRB要求以支持研究申请和市场许可的合规性。
工作建议： - 临床研究：确保所有研究方案在启动前获得IRB的审查和批准，并且在研究过程中维持IRB的持续审查。
- IRB：定期更新成员资质，确保成员多样性，及时响应任何关于研究的变更或问题。
- 质量管理：定期审计IRB流程和文件，确保所有活动符合21 CFR 56的规定。
- 注册：在提交研究申请时，确认所有涉及人体受试者的研究均已获得IRB的批准。
适用范围：
本部分规定了由美国食品药品监督管理局（FDA）监管的临床研究的机构审查委员会（IRB）的组成、运作和责任的通用标准。适用于所有涉及人体受试者的研究，包括食品、膳食补充剂、婴儿配方奶粉、药品、生物制品和医疗器械等。 要点总结： - IRB审查要求：所有FDA监管的临床研究在启动前必须经过IRB的审查和批准，并且在整个研究过程中接受持续审查。
- 免除IRB审查的情况：某些特定类型的研究，如紧急使用测试文章或特定食品质量评估研究，可免除IRB审查要求。
- IRB组成和职能：IRB应至少有五名成员，包括不同背景和专业知识的成员，以确保全面和充分的研究审查。
- 研究审批标准：IRB在批准研究时必须考虑风险最小化、风险与收益的合理性、受试者选择的公平性、知情同意的获取和文件记录等因素。
- 违规行政行为：FDA可对不遵守IRB规定的机构或IRB采取行政行为，包括限制、暂停或终止IRB的审查权限。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - 生物制品研发人员（R&D）：需关注生物制品的定义、开发标准和许可要求。
- 质量保证专员（QA）：应确保生物制品的生产、加工、包装和储存符合安全、纯净和有效的标准。
- 注册专员（Regulatory Affairs）：负责提交生物制品许可申请，了解审批、中止和撤销生物制品许可的要求。
- 市场准入专员（Market Access）：需了解有关生物制品市场独占期的规定，以便制定市场策略。
- 临床研究协调员（Clinical Research Coordinator）：负责确保儿科研究的合规性，并在适当时进行儿科研究。
文件适用范围：
本文适用于美国法律框架下的生物制品，包括疫苗、血清、毒素、抗毒素、血液及血液成分等，主要针对创新药或仿制药的生物类似药，由美国卫生与公众服务部（HHS）发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等各类企业。 要点总结： - 生物制品许可要求：明确了生物制品进入州际商业必须持有生物制品许可，并满足特定标记和标签要求。
- 设施检查与产品召回：授权官员在合理时间内进入和检查任何生物制品的生产设施，并在产品对公共健康构成紧急危害时，规定了产品召回的程序和相关处罚。
- 生物制品定义与许可：对生物制品进行了定义，并规定了生物制品作为生物类似药或可互换产品的许可标准。
- 专利和市场独占期：详述了与生物制品相关的专利问题处理流程，以及生物制品的市场独占期规定，包括儿科研究对市场独占期的影响。
- 法律效力与其他法律的关系：阐明了本章与《联邦食品、药品和化妆品法》等其他法律的关系，并规定了生物制品许可的法律效力。
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