首页 > 资讯 > FDA批准首个Copaxone仿制药，引发的科学热议

出自识林

2015-07-13

在2015年IPEM毕业典礼专题报告会上，FDA - OGD办公室 - 定量方法与建模处的处长赵亮博士（Liang Zhao, Ph.D.， Director，Division of Quantitative Methods and Modeling (DQMM)）的报告，介绍了建模和仿真对仿制药开发、审批、政策制定（包括具体品种BE指南和监管决策）的影响。他提到了几个PK/PD研究和药物计量学研究：美托洛尔缓释产品、哌甲酯控释产品（专注达）、针对人口的PK/PD分析方法界定窄治疗窗药品、将pAUC作为BE指标的评价等；也提到了Copaxone首仿获批，这个合成肽段共聚物混合物，是复杂药品，未做临床研究就获得FDA批准，引发了行业热议；其中，建模研究提供了科学支持。

在这里，介绍复杂药品Copaxone® (glatiramer acetate，醋酸格拉替雷，20 mg/mL)的首个仿制药"Glatopa"™ (Sandoz, a Novartis company, developed with Momenta)获批事件。Copaxone®是梯瓦（Teva）最畅销的多发性硬化症药物，年销售额$40 - $50亿；每天一针，患者每个月的费用是$4,600，售价昂贵。它是个肽段共聚物混合物注射液。Copaxone说明书中描述的分子式是简单的，见右图：

2015年4月16日，FDA网站的新闻稿url宣布批准了首个Copaxone仿制药。FDA声明需要恰当的信息来证明仿制药复杂药品的活性成分与原研相同。FDA的科学家已经建立了完善的科学方法来证明活性成分的相同性，并已考虑到了活性成分的复杂性。在新闻稿中，附上了 Citizen Petition Denial Letter From CDER to Teva Pharmaceuticals 回复信，这是FDA针对Teva在2015年4月1日递交的公民请愿（第八个）的回复。对之前每次的公民请愿，FDA都已经回复，但是没有给出基于什么研究来批准或不批准Copaxone仿制药的最终判断。在FDA批准Copaxone仿制药当天的回复信（共43页）中，详细说明了对Teva的第八个及之前请愿内容的实质性解释。

Teva 要求FDA不能批准 Copaxone的仿制药，除非ANDA满足了以下要求：
a. 证明仿制药含有与Copaxone一致的活性成分，而不是相似（高度相似）；应包括理化、生物学、基因组表达方法研究；
b. 非临床、临床研究，证明ANDA免疫原性风险没有比Copaxone高，证明ANDA与原研的替换没有比Copaxone高；
c. 在复发性多发性硬化症患者身上的比较性临床研究，使用相关安全性、有效性终点，证明等效。

FDA承认醋酸格拉替雷的ANDA审评有复杂的科学性和监管问题，但是FDA经过认真考虑后，认为Teva要求的内容是不必要的，ANDA能证明与参照药品活性成分的相同性。FDA对Teva请愿的这封回复信，共分为6部分。第I部分为综述；
第II部分是ANDA批准的监管和法规框架；
第III部分是醋酸格拉替雷的背景信息，包括组成和合成；
第IV部分讨论了4个标准提供了充分的信息，确保活性成分与原研相同的；
第V部分是针对Teva公民请愿中的观点，解释了为什么这些争论不能妨碍仿制药活性成分与原研是相同的；
第VI部分是总结了FDA的结论；

第III部分详细介绍了醋酸格拉替雷的组分及合成工艺。
由固定摩尔比例的四个氨基酸（谷氨酸（Glu，E）、赖氨酸（Lys，K）、丙氨酸（Ala，A）、酪氨酸（Tyr，Y）），经肽键连接形成肽段共聚物混合物，即为glatiramer acetate活性成分，其平均分子量为5 – 9千道尔顿。glatiramer acetate没有预定的、具体的氨基酸序列，与蛋白质是不同的。glatiramer acetate混合物在不同批间，整个共聚物链的氨基酸序列是不可能相同的。glatiramer acetate的保守的序列仅限于共聚物链内的短的氨基酸序列。这些保守的局部序列可用于建立活性成分的相同性，Copaxone本质上是存在广泛的序列变异性的。

回复信把Copaxone工艺分为四步解析：缩合反应启动（polymerization）（加入活化剂（Initiator（Initiator，I）活化为NCA-氨基酸）、缩合反应延伸形成肽段共聚物、缩合反应拐点、特定位点剪切（depolymerization）。右图是第四步反应的示意图，氨基酸序列有多样性和规律性。

第IV部分分析了根本反应体系、理化特性、工艺过程结构鉴定、生物学活性等效、确认相同活性成分的分析检验的控制手段。如果能够满足这些标准，就能令人信服地证明仿制药醋酸格拉替雷的鉴别和多样性，与Copaxone相同。

第V部分，FDA一条条解释了对Teva所提观点的不认同的理由。对于Teva所引用的例子：Premarin（天然产物来源的共轭雌激素产品）作为参照药品，合成的共轭雌激素没有获批仿制药；FDA认为这类天然产物来源的产品是与Copaxone不同的。
Teva在解释Copaxone有点治疗性疫苗活性；FDA认为有些获批药物的作用机制是不明确的，这不能阻碍批准ANDA。
关于生物等效（BE）的证明，Copaxone是满足21 CFR 320.22(b)(1)的规定，是溶液、含有与原研相同的活性成分和辅料（如果满足上述四条），是属于自证明（self-evident）的，可以豁免生物等效性试验。
关于免疫原性，Copaxone的肽段共聚物排列能够激活免疫系统、刺激免疫反应。FDA同样认为Copaxone仿制药必须不能引起与原研不同的免疫原性。为了确保仿制药的杂质不会影响免疫原性，会评估聚合物、渗出物、工艺相关杂质，并严密控制杂质水平。FDA会确保仿制药有相同的活性成分多样性。一旦有相同的活性成分、杂质和满足其它ANDA要求，仿制药将会与Copaxone有相同的临床有效性、安全性。
关于基因表达，Teva用印度、阿根廷的glatiramer acetate相似的药来进行小鼠脾、人单核细胞株（THP-1）试验；FDA认为Teva的试验是有问题的，使用了非标准的统计学来评估不同表达基因的存在，并给出了详细分析。

第VI部分结论，如果能够满足下述4条标准，就足以证明仿制药醋酸格拉替雷的鉴别和多样性，与Copaxone相同：
1. 基本反应体系；
2. 理化特性，包括组成；
3. 聚合反应（polymerization）形成肽段共聚物、特定位点解聚（depolymerization）过程的结构鉴定；
4. 生物学活性分析结果；

这个合成多肽药物的获批，没有要求做临床试验，FDA认为药品的CMC研究能够证明与原研活性成分的相同性，我们期待 “Glatopa”™上市后良好的临床表现。其它合成多肽药物的审批需要临床研究吗？长效缓控释注射剂产品的获批需要临床研究吗？都需要根据具体品种的工艺控制、建模研究，进行科学的判断。

参考资料：
1. National multiple sclerosis society news: FDA Approves a Generic Form of Copaxone® (Glatiramer Acetate) For Relapsing MS – Date of availability/price not yet announced url
2. Citizen Petition Denial Letter From CDER to Teva Pharmaceuticals

编译：识林-榕
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