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它山之石 - 全球6家药监机构新药审评情况
出自识林
2015-01-19 CIRS
2003-2014年全球6家主要药品监管机构新药审评变化情况 译自监管科学创新中心 (CIRS)《药品研发简报55》2014-12-16
校译：识林-Kapok 2015-01-19
近十年来，全球监管环境有了极大提升，主要的药品监管机构在新药审批所需时间下降。尽管如此,寻求更快获得新药的患者，致力于改善审评流程的监管机构，期待更为及时和高质量审评的制药公司，一直都将审评时间视为关注热点。
本文分析了2004-2013年全球6家主要的药品监管机构在新药审评方面的变化趋势。这6家监管机构包括美国FDA、加拿大卫生部（Health Canada）、瑞士药品管理局（Swissmedic）、澳大利亚药品管理局（TGA）、欧洲药品管理局（EMA）和日本药品与医疗器械管理局（PMDA）。这6家监管机构中，FDA、EMA和PMDA属于人用药品国际协调会（ICH）成员。
全球主要药品监管机构的新药审评时间持续降低，使得重要的新药可以更早获批。影响提交的新药申请获批时间的内在因素，包括公司策略、审评流程和具体实施、药品类别及药品治疗域等。
审批时间
2004年最快批准与最慢批准的监管机构间新活性实体药品审评中位时间差距约为500日，2013年各个监管机构间审评中位时间差距缩小至约200日，各个监管机构间新活性实体药品审评时间中位数出现趋同趋势。2013年，Swissmedic、EMA、TGA、Health Canada、PMDA和FDA的新活性实体药品审评中位时间分别为511、478、391、350、342和304日。
除了6家监管机构间审批时间差异缩小之外，2013年各监管机构内部审评时间差异（25%和75%分布）也出现下降，尤以FDA、PMDA、Health Canada与Swissmedic为甚。
与2004-2008年相比，2009-2013年Health Canada 与TGA的中位审批时间分别提速141日和91日；而同期Swissmedic的中位批准时间增加了34日，EMA的批准时间增加了17日。
Health Canada审批时间的主要变化发生于2004-2008期间，2004到2006年间，这家机构的中位审批时间下降达64日之多，部分反映出所实施新的项目管理体系的影响。TGA在2010年开始实施新的注册流程，其中的关键要素之一是引入了申请提交前计划阶段，实施效果立竿见影，与2010年相比，2011年TGA的中位批准时间降低达100日之多。
变化趋势
各个机构间在批准的及时性方面仍然存在差异，以相应时间段内各监管机构审批的新活性实体的累积百分比表示的审批相对效率见图4。
与2004-2005年期间相比，2012-2013年上述6个监管机构的审批数均出现增长，尤以PMDA和Health Canada为甚，这两家机构在三个时间段内，不仅体现在审批时间大幅下降和2012-2013年10个月内获批率约50%，还体现在获批的新活性实体药品数增长方面。2012-2013年，TGA与EMA 50%获批时间为15个月，Swissmedic的这一指标约为18个月；2004-2013年，这3家监管机构的这一指标变化不大，显示了这些机构在审批流程方面的持续性。2011-2013年，FDA20%的新活性实体药品获批时间在6个月内，在一定程度上反映了优先审评 所发挥的作用。
审评通道
2013年，3家ICH成员监管机构批准新活性实体药品数总体上持平，而Health Canada、Swissmedic和TGA的新活性实体药品批准数分别为37、23和25（图5）。从2010年起，TGA的审批注册流程中不再设置正式的加速审评通道，但批准的新活性实体药品数在过去5年中几乎翻番。 2004-2013年，Health Canada批准的新活性实体药品总数在6家机构中居于首位，2013年的新活性实体药品批准数也居首。但Health Canada、Swissmedic和TGA批准的新活性实体药品中，有不少是FDA之前已经批准的，2004-2013年，在6家监管机构中，FDA首批的新活性实体药品数占这6家审评机构首批的新活性实体药品总数的81%，部分原因归于制药公司所采取的策略。2013年，Swissmedic批准了23个新活性实体药品，在6家监管机构中排位最低。
目前，EMA、FDA、PMDA、Health Canada和Swissmedic设置加速审评通道，以加速具有前景的新活性实体药品的审评流程。2013年，FDA和PMDA批准药品中，通过快速审评通道的药品占40%，同期Health Canada、Swissmedic和EMA的这一数字分别为24%、17%和10%。PMDA审评新药申请中，获得加速审评资质的申请比例从2004-2008年间的19%上升至2009-2013年间的25%。而同期Health Canada、Swissmedic和FDA的这一数据占比则分别下架7%、8%和12%。这些变化是否反映长期趋势，有待观察。2013年，Swissmedic标准审评与加速审评中位时间差距最大，为320日；EMA、Health Canada标准审评与加速审评中位时间差距为145日；FDA与PMDA标准审评与加速审评中位时间差距约为125日。
新化学实体药品 vs. 生物制品
2004-2013年，除TGA之外的5家监管机构批准的新药中，新化学实体药品和新生物制品/生物技术药品（疫苗除外）占比变化不大（图7）。与2004-2008年相比，尽管这6家监管机构在2009-2013年间获批的新生物制品/生物技术药品总数略有降低（3%），但除TGA之外，其余5家监管机构批准的新化学实体药品/新生物制品/生物技术药品占比相当。与2004-208年相比，2009-2013年EMA、FDA和PMDA批准的新生物制品/生物技术药物分别增长4%、6%和2%。而同期Swissmedic、Health Canada和TGA的相应指标则分别下降了6%、13%和17%。
2009-2013年期间，除TGA之外的5家监管机构新化学实体药品与新生物制品/生物技术药物中位批准时间差别极小，Health Canada的新化学实体药品中位批准时间少42日；Swissmedic的新化学实体中位批准时间少14日；FDA与PMDA的新化学实体药品与新生物制品/生物技术药物中位批准时间大致持平。唯一例外是TGA，这家监管机构的新生物制品/生物技术药物中位批准时间比新化学实体药品少大约50日。
EMA、PMDA、Swissmedic与TGA的新化学实体与新生物制品/生物技术药物的批准时间（25-75%分布）几无差异。而FDA与Health Canada尽管在新化学药品与新生物制品/生物技术药物的中位批准时间方面差异较小，但两类药品批准时间方面(25-75%分布)存在较大差异，FDA和Health Canada的相应差异分别为360日和150日。
治疗域
2009-2013年间，6家监管机构批准的新活性实体药品中，按照治疗域划分，位列头5位的治疗域分别是抗癌药与免疫调节剂（占总批准数的29%，下同），消化与代谢（占12%），神经系统用药（占12%），抗感染药（占8%）和心血管病用药（占7%）。2009-2013年期间，这6家监管机构批准的抗癌与免疫调节新活性实体药品数出现显著增长（图9）。
在针对上述治疗域的新活性实体药品中，FDA审批心血管病用药、抗感染药以及抗癌和免疫调节剂的中位时间最短，分别为335、242和240日。Health Canada审批消化和代谢病新活性实体药品用时最短，为351日。PMDA审批神经系统疾病用药用时最短，为378日。
2009-2013年，各监管机构抗癌药和免疫调节剂的批准数大幅增长，表明这一未能满足的医疗需求程度高的领域受到制药公司重视，另一方面，也反映了制药公司申请立卷质量有提高。抗癌药和免疫调节剂的批准的审批时间短，或许是得益于快速审评通道。在上述6家监管机构中，EMA、FDA、Swissmedic和TGA的抗癌药和免疫调节剂中位审批时间比其它治疗域短，但PMDA和Health Canada的抗癌药和免疫调节剂中位审批时间则与用于其它治疗域的新活性实体药品审批时间相当。详见下表：
EMA
FDA
PMDA
Health Canada
Swissmedic
TGA
2009-2013年抗癌药和免疫调节剂中位审批时间
450
240
365
350
437
392
审评绩效
比较这6家监管机构的绩效可从研究2004-2013年这6家机构均批准的52个新活性实体药品入手。比较推广与审批时间，以及将比较分为提交间隔中位时间和审批时间的推广时间，发现药品上市的限制因素包括公司推后提交申请的策略或是具体监管机构审评时间长。推广时间指向第一家监管机构提交申请日期与目标监管机构的注册批准日期之间的用时。提交间隔中位时间指在第一家监管机构提交申请日期与在目标监管机构提交申请日期之间的间隔时间。
在6家监管机构中，FDA审批时间最短，上述52个新活性实体药品中，50%在9个月后获批，推广时间相当； 这在一定程度上反映提交给FDA的药品申请不存在申请提交间隔。尽管申请针对PMDA的推广时间最慢，50%的药品在3年之后才上市，部分原因归于制药公司较晚向PMDA提交申请，提交间隔中位时间几乎为2年，而PMDA的中位批准时间仅稍多于一年（390日）。但制药公司针对日本市场的策略也正在变化之中。
在 6家监管机构均获批的52个新活性实体药品中，按治疗域分类，39%属于抗癌药和免疫调节剂，17%属于抗感染类，15%属于消化和代谢类（图13），可能反映出全球视角下最为迫切的未能满足的医疗需求。在所有治疗域类别中，除了Swissmedia外，抗感染类新活性实体药品审批时间最短；而获批最快的是抗癌药和免疫调节剂，反映了针对这两类治疗域药品应用快速通道的效果。
Health Canada、Swissmedic与TGA审批情况对比
现将上述监管机构中不属于ICH成员的Health Canada、Swissmedic和TGA在2004-2013年期间批准的药品做比较，以更好地了解这3家监管机构的变化情况。2004-2008年期间，均获得这3家监管机构批准的新活性实体药品为54个，2009-2013年期间为37个。除了这3家机构本身的变化之外，这些药品的申请提交和审批方式也反映个制药公司的策略变化。2004-2008年期间，尽管43%的申请在Health Canada首次提交，但仅有28%的新活性实体药品是在Health Canada首次获批，而首次获批最多的为Swissmedic，占44%。这一趋势在2009-2013年有所变化，尽管向Health Canada首次提交申请的有所减少，但获批的药品占比却最高。相反，尽管同期向Swissmedic首次提交的申请占49%，但首次获批的占比仅为30%。TGA在上述两个时间段内的变化不明显，与前5年相比，后5年的首次获批占比有过上升，而首次提交申请比例出现下降。
2009-2013年期间Health Canada、TGA和Swissmedic的中位审批时间，分别比2004-2008年下降40日、52日和131日，与同期的这3家机构同期的获批新活性实体药品的总体趋势一致。与2004-2008年相比，2009-2013年期间Health Canada和TGA审评时间波动较少，而同期Swissmedic的审评时间波动情况则与此相反（图15）。
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