首页 > 资讯 > 数据可靠性带来了爱克龙的“凛冬”

出自识林

2018-11-28

爱克龙再次因质量管理被FDA发出483信：

爱克龙（Akorn）是一家美国仿制药生产企业，专注于生产眼科用药，注射剂，口服液，耳药，局部药，吸入剂和鼻腔喷雾剂等。它的研究和生产设施分布在美国、印度及瑞士。仅在今年，其下属的两个生产设施（分别位于新泽西州萨摩赛特和伊利诺伊州迪凯特工厂）就在相隔不到两个月内分别收到了FDA发出的483信。

在七月到八月对新泽西州萨默塞特工厂的检查过程中，FDA发现了多达11个缺陷，其中包含对已发生的差异未能展开全面彻底的调查，并且也没有研究可能对同种产品其他批次或其他相关产品造成的影响；以及未能恰当的书面描述或遵守无菌检验流程及对仪器设备的校准、清洁、维修的操作规范；除此之外，对计算机和相关记录系统的管理控制不足也使得不能确保只有授权人员可以使用。同时FDA也指出，因为缺少合格的工作人员，与质量相关的许多工作都不能在规定的时间内完成。

FDA检查员注意到，在检查开始时，一些有问题的批次的稳定性数据并不容易被找到，并且还看到有员工在检查期间正在那里填写相关文件和分析报告。也注意到发生过物料管持续泄露的问题，但操作人员在继续使用泄露的管子情况下，针对已泄露的物料进行了例如用抹布擦拭等操作。一名机器的操作员用手擦了擦鞋底后，在没有清洁双手的情况下就触摸了灌装线机器。

而在伊利诺伊州迪凯特工厂，情况就更加严重。该生产设施在过去的三年里每一年都会收到483信（2016年6月，2017年4月，2018年5月），备受FDA的“青睐”。在今年的检查中，一共收获了十三个问题。作为无菌生产设施，它被批评的内容有：对无菌环境控制的不足、缺乏对微生物污染的防护及对无菌验证的工艺、以及没有从供货商接收容器前进行目检；另一方面，其数据可靠性方面也存在很多问题：例如年度报告里缺少部分生产与控制工艺变更的补充报告；以及没有保留检验中的全部数据，而这并不符合数据保留管理的相关规范和标准；有时候在收到有关细菌污染以及重大的化学、物理或其他变化或恶化的信息后的三个工作日内，也未提交现场警示报告。

爱克龙在美国以外的生产设施也在FDA的483信的收信人地址列表之中。在今年早些时候，FDA发出了一系列对爱克龙在瑞士的生产设施的检查报告。在2016年5月的一份检查报告中表明，爱克龙曾经因可能的霉菌污染问题在两年间接收了数十起投诉，其中一个顾客形容在瓶盖上看到了黑色的粘稠物质，并且有多人反映容器好像已打开多天。但是，爱克龙都没有针对这些问题展开全面而彻底的调查。另一份2017年12月的检查中除了上述部分问题还发现其并没有合适的检验方法和流程来避免污染。这主要指分析检验方法未能从验证实验室良好地转移到企业的实验室中。

爱克龙与费森尤斯卡比的“爱恨情仇”：

相比于和FDA 的“纠葛”，爱克龙与另一家仿制药公司费森尤斯卡比（Fresenius Kabi）的故事则更加复杂。费森尤斯是德国仿制药巨头，主要专注于静脉用药、输液治疗、临床营养产品等领域。2017年4月，为了扩大其业务范围，尤其是在眼科用药及兽药部分，其与爱克龙公司达成协议，以每股34美元，总价约43亿美元收购爱克龙的股份，及公司约4.5亿美元的债务。这份交易本该在今年年初就完成，但之后因数据可靠性带来的问题使得双方不得不到了对簿公堂的地步。

今年2月27日，费森尤斯曾经宣布对爱克龙的数据可靠性问题进行独立审查，当天爱克龙的股票跌幅达38%。而在4月22日，费森尤斯正式宣布放弃收购爱克龙公司，并于次日提起诉讼。爱克龙对此迅速回应：“我们（爱克龙）断然不同意费森尤斯的指控。先前公布的正在进行的调查未发现任何可能对爱克龙业务造成重大不利影响（Material Adverse Effect）的事实，因此并不能作为停止交易的证据。我们打算根据合并协议强力维护我们应有的权利并且要求费森尤斯完成他们应尽的义务。”而费森尤斯则在5月1号对此回复到他们十分确信爱克龙的制造数据有可疑的问题，并因此试图退出该交易。爱克龙则在之后谴责费森尤斯 取消交易的原因是因为爱克龙自签署协议之后的几个季度的收益远低于预期的估计。

事实上，在2017年4月早期（这个时候双方还未签订协议），费森尤斯就曾经收到了一封匿名的举报信，信中指出爱克龙在数据可靠性及合规性多个方面都存在问题。而在双方签订的协议中，也包含两页多的内容涉及爱克龙需如何遵守FDA的规定以及cGMP。4月份的匿名信并不包含足够的有用细节，但是2017年11月份的第二封匿名信的爆料则让费森尤斯下定决心开展调查。告密者声称包括CEO在内的多名高级管理人员“逼迫”爱克龙的质量和生产部门使用“压力策略”来迫使员工操作或修改数据。同时告密者详细的指出由于这种策略，伊利诺伊州迪凯特、新泽西州萨默塞特、伊利诺伊州的弗农希尔斯三所工厂的员工都操纵了为支持仿制药申请而进行的稳定性测试的结果。如前文所说，这三所工厂的前两所在这之后都遭遇了FDA的检查，并且也都收到了483信。

费森尤斯在收到第二封匿名信之后立刻抄送给了爱克龙，两家企业各自雇佣了咨询公司来调查。而举报者并不打算偃旗息鼓。2018年1月，第三封匿名信“如期而至”，其中包含着其他数据可靠性的问题。而在该月晚些时候，爱克龙告知费森尤斯，负责质量保证的副总裁正在亲自调查数据可靠性的相关问题。但这并没有打消费森尤斯的顾虑。

费森尤斯层层深入的调查：

现在知道的发生最早的问题“只能”追溯到2012年10月了，当时在萨摩凯特工厂的一名高级质量控制员工告知他的负责人他需要一个月来准备阿奇霉素的ANDA申请的稳定性测试数据，但是这份数据理论上在那时就应该已经准备好了。上司向他抱怨了这件事不可接受，然后在第二天就拿到了捏造的数据。而2015年爱克龙在收到FDA对于该ANDA申请的回复函之后，雇佣了一家外部实验室在2017年8月进行了额外的稳定性测试，但是收获到的却是失败的结果。

在调查过程中，爱克龙告诉费森尤斯，他们之前雇佣了斯茹林（Cerulean，一家为烟草业及其他行业生产精密仪器的企业）来提供数据可靠性培训。在2017年12月，费森尤斯收到了斯茹林提供的审计报告的副本。而这份报告却并不对爱克龙有利。斯茹林的调查表示，爱克龙在迪凯特的生产设施的数据可靠性的控制“并不足以支持合规性”。而2017年5月对萨摩凯特设施进行审计的报告中，发现缺乏有效的质量体系来保护安全和质量数据的可靠性，并且发现的几个重大问题都围绕着高级管理层和IT部门。据费森尤斯称，问题是如此的严重，以至于他们的顾问“认为有必要提醒爱克龙的管理人员他们可能存在的刑事责任”。

在之后进行的内部审计中，费森尤斯也发现在萨摩凯特、弗农希尔斯的工厂以及其总部内多次出现的数据可靠性问题，或者未对之前已经发现或已被警告过的数据可靠性问题进行调查和解决。费森尤斯声称，爱克龙的数据可靠性失败“不仅仅是疏忽造成的，而是从上到下的、有意无意的一致行动所诞生的产物”。费森尤斯还引用了爱克龙的内部邮件来证明这一结论，其IT以及质量控制的管理者在邮件内都表示在数据可靠性问题上“并不会有新的举动或改变”。

法庭交锋，费森尤斯先胜一筹：

在10月1日，特拉华州衡平法院审判了这起案子，并宣判了费森尤斯的胜利。从中我们能看到法官在考虑重大不利影响（Material Adverse Effect，下面简称MAE）相关问题时是如何思考的。而在这里，特拉华州法院主要从两个方面来支持费森尤斯的停止交割并终止协议的诉求：“stand-alone” 和“representation bring-down”。

Stand-alone 所表明的含义主要是指被指控的MAE已经发生，并且“以持续显著的方式严重威胁着公司的整体盈利潜力”。这个持续所代表需要的时间往往需要以年来讨论，而不能只考虑某个月所特有的短期情况。在这个案子中，在协议签订后的四个季度里，爱克龙的季度总收入分别与去年同期比较下降了29%、29%、34%和27%，而营业利润则分别下降了84%、89%、292%和134%。在并购协议签署的一年内，爱克龙的EBITDA（未计利息、税项、折旧及摊销前的利润）下降了近86%。该收益的下降与爱克龙在并购协议签署前营业收入的稳定提升形成了鲜明的对比。在确定这不是因为“整个行业都存在的情况”后，法院据此认定“重大不利影响”已经发生。

然而“Stand-alone”只能暂时中止交割，并不能完全废除协议。而这时就需要“representation bring-down”。这主要是说在签订协议时，爱克龙的陈述是虚假或不准确的，以至于发生MAE是处于合理预期之内的。法院认为，对于一家仿制药公司，合规性不是一件小事，而是这家企业的商业活动的重要组成部分。而前文所提到的斯茹林也出庭作证，“身为一家无菌制药公司，他们身上的数据可靠性问题甚至都不应该出现在一个生产泡沫塑料杯的工厂里”。因此，法院认为爱克龙的监管问题可以从定性或定量的角度合理地预期产生MAE，而这并没有充分地告知给费森尤斯，也据此赞同费森尤斯对于废除协议的请求。

同时，特拉华州法院也认为即便没有MAE，费森尤斯也有权终止合同。这是因为爱克龙在签署协议后到交割之前的这段时间内并没有“正常的开展商业业务”。如前文所说，法院认为保证其数据可靠是一家仿制药公司的重中之重。值得说明的是，在这里法院认为“维持正常的业务活动”的要求并不仅仅意味着维持被收购时的现状 – 被收购的公司必须合理且适当地对新情况做出反应。

前路漫漫，爱克龙将何去何从：

爱克龙的日子并不好过，在年初的时候它的股票还保留在30美元每股以上，但是在经历了2月27号（调查被披露）、4月23号（费森尤斯宣布取消收购）、10月1号（爱克龙败诉）之后的“三连跳”，它的股价一度跌破了6美元。除此之外，它的业绩也不甚理想，并且还伴随着可能还会进行的FDA检查。根据11月6号其发布的新闻稿，它在2018年第三季度GAAP（一般公认会计原则）净亏损达到了7010万美元，而在2017年这个数据仅是290万美元，也就是去年的24倍还要多。同时净收入也由于多种产品的竞争下降了18.2%。也许对于爱克龙来说，凛冬已经到来。而这也同样为所有人敲响了警钟：数据可靠性是每一个药企都应该充分重视的问题，否则迟早有一日会成为足以致命的灾难。

作者：识林-青檀
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参考资料

1. Akorn is tagged — again — by the FDA for problems at a manufacturing plant
https://www.statnews.com/pharmalot/2018/11/05/akorn-fda-problems-manufacturing/

2. akorn v. Fresenius: Important Practical Lessons from First-Ever Material Adverse Effect
https://www.jdsupra.com/legalnews/AkornvFresenius-important-practical-28083/

3. Why Data Integrity Concerns Led Fresenius To Back Away From Akorn Deal
https://pink.pharmaintelligence.informa.com/PS123097/Why-Data-Integrity-Concerns-Led-Fresenius-To-Back-Away-From-Akorn-Deal

4. FDA 483 Akorn, Inc Decatur, IL 4/26/17

5. FDA 483 Akorn, Inc Decatur, IL 6/10/16

6. FDA 483 Akorn, Inc Decatur, IL 5/18/18

7. FDA 483 Akorn, Inc Somerset, NJ 8/30/18

8. FDA 483 Akorn, AG Switzerland 5/25/16

9. FDA 483 Akorn, AG Switzerland 12/12/17