首页 > 资讯 > 2018 年指证数据可靠性问题的 FDA 警告信情况

出自识林

2019-06-21

• 2018年FDA警告信中指证的数据可靠性缺陷
• 2018年FDA警告信中指证的数据可靠性失败中最为常见的违反法规的情况
• 过去11年中，指证存在数据可靠性缺陷的FDA警告信数量变化情况
• 过去11年中FDA警告信中指证的数据可靠性问题及趋势
• 企业可采取的防范、确定和改正问题的措施：高级管理层有责任心、技术领域的措施

FDA对数据可靠性和数据治理失败的执法始于近20年前。尽管FDA并不是唯一在检查和执法行动中发现确定数据可靠性问题的监管机构，但由于具备了比其它监管机构更好的透明度，确保了随时可获得警告信中数据可靠性问题的情况。

与过去几年一样，在483表与警告信中确认的所有数据可靠性缺陷，都是既定法规中阐明的未能遵守cGMP。FDA对数据治理并没有新的解读或实施要求。使用计算机系统和其它电子系统需要采用不同的方法来确保合规的做法，这些都是基于21 CFR 211的现有规定。

过去11年中FDA警告信中指证的数据可靠性问题及趋势

表1列出了2018年向制药商发出的包含数据可靠性缺陷的FDA警告信情况。2018年，FDA签发了85份药品GMP警告信，这一数字，并不包括签发的配药房与外包设施的警告信。85份警告信中，有42份涉及数据可靠性，占49％。受政府部门部分停摆的影响，去年12月FDA未签发警告信。

表1. 2018年举证数据可靠性缺陷的药品警告信情况

表2、图1显示过去11年间（2008至2018年）的各国与数据可靠性相关的警告信函数量以及累计总数。从2008年到2013年，指证存在数据可靠性问题的警告信数量从4份到6份不等，到2014年翻了一倍。警告信的数量从2015年的15份增加到2016年的41份，2017年增加到56份。2018年，减少25％，为42份。

表2. 2008-2018年按国家/地区划分的数据可靠性相关警告信函数量

图1显示，自2008年以来签发的近80％与数据可靠性相关的警告信发生在过去四年间。该数字在2017年达到顶峰，有趣的是看看该数字是否会在2019年再次下降，就像在2018年那样。

图 1. 过去11年间按年度分布的数据可靠性警告信数量

所涉企业所在国家和地区的数量继续增加。2018年，这些警告信所涉及的工厂分布在11个不同国家和地区。图2和图3显示，从2015到2018年按照相关企业所在国家和地区区分的数据可靠性相关警告信。韩国在过去两年间出现在这份名单中。此外，加拿大和墨西哥的药企分别于2010年和2012年加入这份名单中。新加坡的药企于2017年加入，澳大利亚、多米尼加共和国和中国台湾省的企业于2018年新出现在这份名单中。

图2. 2015-2018年间，按照国家和地区分布的数据可靠性警告信数量

图3. 2015-2018年间，按照国家和地区分布的数据可靠性警告信数量

下表显示过去11年中指证数据治理和数据可靠性问题的警告信数量与最近4年的情况相比较的情况。在过去11年与过去4年间，中国药企受到指证最多。在过去的4年中，中国药企收到相关警告信的次数明显超过印度，美国位列第三。欧洲在这两个时间段内都保持不变，占总数的8％左右，而全球其它地区比较稳定，一直都占总数的16％左右。

表3. 2015-2018年间以及2008-2018年间，不同国家与地区受到指证的总数与百分点

下表列出了2018年警告信中最常见的法规引证。许多缺陷没有法规引证，或者是以由FDA规定公司必须做出回应的“结论”或“数据可靠性补救”说明的形式。签发给原料药生产商的警告信并未引证21 CFR 211法规，仍然遵循FDA关于既有法规要求的既定目标。

表4. 2018年有关数据可靠性的警告信中引证频率最高的法规

企业可采取的防范、确定和改正问题的措施

在2017到2018年之间，数据可靠性相关警告信的数量显著下降，但2018年的百分比仍然略高于2016年。

那么，在FDA或其它监管机构介入之前，企业如何防范、觉察和整改这些问题？这些措施包括高级管理层和职能部门相关的措施。公司需要考虑的措施中，包括对外包服务管理的重视。

高级管理层有责任心

• 高级管理层必须发展和加强质量文化。
• 高级管理层必须建立并维护一种开放的企业文化，员工可以报告问题和失败，开诚布公，畅所欲言，不必担心打击报复。应该鼓励和奖励报告问题。
• 高级管理层必须拥有漏洞评价流程（gap assessment process）与补救措施。补救可能会昂贵、耗时。公司经常会发现其它问题。不能够指望一蹴而就完成补救；这通常会是一个经年累月的过程。

技术领域的措施

• 跨职能团队应根据既有法规要求和监管机构的具体数据治理/可靠性指导，对纸质和计算机系统开展漏洞评价。团队应确定整改措施和实施时间表。企业应该实施临时整改措施，直到能够将完全合规的解决方案落实到位。
• 企业应该绘制数据和流程图，识别确定和修复存在风险的领域。履行该措施的结果会有助于前述的漏洞评价。
• 公司应根据预期用途验证系统，并确保采取充分的受控措施，确保可以检测到被删除或更改的数据。只是采购供应商所声称的符合Part 11的软件是不够的。
• 关注和追踪监管机构的执法行动，这些执法行动包括483、警告信、进口禁令、欧盟GMP不合规报告，以及世卫组织（WHO）关注通知书。
• 确保供应商与合同服务提供商的数据治理流程足以确保数据有根据并值得信赖。这项工作始于严格的尽职调查评估、定期现场监督以及详细得当的质量协议。承包商必须拥有确保所生成数据的可靠性的程序和流程。

结论

GMP执法行动中指证的数据管理与数据可靠性问题依然突出，所涉企业的地理分布有所扩展。尽管在本文所考察的11年时间范围内，数据治理与数据可靠性问题显著保持一致，但每年都会出现一些存在数据治理与数据可靠性问题的新领域。2017年新出现的受到关注的领域，在2018仍然成为热点，这些领域包括：

• 从事分包API的公司将分析结果转移到印有他们自己公司信头的分析证书上，使得看上去是由这些公司生成了结果。这种做法掩盖了采购和在药品生产中使用这些物料的公司的供应链。
• 企业终止的运行分析数过多。
• 公司在色谱数据系统中操纵“积分抑制”参数，试图掩盖杂质峰或使杂质峰最小化。

预期这类问题会扩大到更多OTC制药商，从2017年开始就成为明确的趋势。同时预期在针对配药药房与外包设施采取的执法行动中会更频繁指证数据可靠性问题。 而在此之前，配药药房与外包设施的大多数问题涉及无菌工艺中的故障，包括设施和设备问题。预期在签发给这些公司的483与警告信中，会更频繁地指证出现的数据可靠性问题。

（本文译自Rx-360数据可靠性工作组联席组长Barbara Unger的6月12日发表的一篇题为 "An Analysis Of 2018 FDA Warning Letters Citing Data Integrity Failures" 的文章，为方便读者阅读，翻译过程中对原文内容有极少部分增删。）

编译：识林-Kapok
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