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新型抗癌药物剂量选择：从注册剂量到最优剂量的探索
出自识林
2024-08-27
当前，抗癌药物的发展进入了一个新的时代，特别是在靶向治疗和免疫调节剂的蓬勃发展下。然而，抗癌药物的剂量选择方法仍然沿用传统的细胞毒化疗策略，即通过“3+3”设计确定最大耐受剂量（maximum tolerated dose，MTD），这种方法在新型抗肿瘤药物 的开发中并不总是能得到最佳剂量。2024年8月，Nielka P van Erp等人在《Lancet Oncology》发布一篇名为“Dose selection of novel anticancer drugs: exposing the gap between selected and required doses”的文章[1]，探讨了新型抗癌药物剂量选择的当前挑战和未来前景，并提供了相关的改进建议。
传统剂量选择方法的局限性
与细胞毒化疗不同，人们通常认为靶向治疗与更少的脱靶毒性相关。然而，抗癌药物的剂量选择仍然受到细胞毒化疗药物剂量选择的策略影响，即“治疗过程中出现的毒性反应伴随疗效增加”。这种方法假设更高的剂量会带来更好的疗效，但对靶向药物而言，实际情况并非总是如此。传统的剂量选择方法主要是通过I期临床试验 中的3+3设计来确定最大耐受剂量（maximum tolerated dose，MTD）。这个过程通常只会选择一个接近MTD的推荐 II 期剂量（recommended phase 2 dose，RP2D），并且期望这一剂量能保证最大效益。然而，这种方法在当前情况下存在以下问题：
1. 毒性与疗效的关系不一致： 对于靶向药物来说，治疗产生的毒性与疗效增加之间不一定存在正相关的关系。高剂量可能引起更严重的毒性，而并不一定能提高疗效。
2. 长期耐受性问题： 在细胞毒化疗药物的剂量选择中，对少数患者在每个剂量水平上短时间内逐步增加剂量，直到达到预先指定的严重或危及生命的剂量限制性毒性 (DLT) 发生率，从而确定MTD。对于靶向药物，增加超过一定水平的剂量可能不会增强抗肿瘤活性，在临床活性剂量下可能无法观察到剂量限制性毒性作用，只有在多个周期的实验治疗后才可能发生严重的毒性作用。患者可能会使用靶向药物数月或数年，这使得评估剂量的长期耐受性十分重要。
3. 患者依从性 问题： 在实际治疗过程中，患者涉及到长期用药。在进一步确定药物剂量的临床研究中，需要考虑慢性低度毒性，因为这可能会影响患者长期依从性，从而妨碍最佳治疗效果。
改进剂量选择的策略
为了改善抗癌药物的剂量选择，文章在药物开发 的各个阶段提出了多项建议：
1. 早期药物开发阶段
在体外和体内模型中进行更为稳健的（robust）临床前测试，以便在进入临床试验前更好地了解药物的剂量反应 ，从而指导剂量选择。
在早期药物开发和剂量探索中，应将重点扩大到选择MTD以外，以确定进一步研究最佳剂量，这一剂量能够在保证疗效的同时，毒性最小化。
2. II期试验阶段
更加有效地利用II期试验，通过多种剂量研究暴露-反应关系，充分关注最佳药物暴露和长期安全性评估。
3. 治疗决策过程
建议使用中间（生物标志物）终点，或基于患者特征（如病情或生活质量）制定个性化的治疗方案，并通过共同决策使患者参与治疗过程。
临床药物剂量优化的实例分析
文章对2020年1月1日至2023年6月30日期间由欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品管理局（FDA）批准的31种抗癌药物进行了评估，发现65%的药物有剂量优化的潜力。这些药物可以通过减少剂量或优化给药方案（如更低剂量或延长给药周期）来改善患者的安全性和便利性。
减少剂量以优化安全性而不影响疗效
这类药物的特征是暴露-效应关系 清楚并支持使用较低剂量，或暴露-效应关系无法确定但是暴露-毒性关系明显。这些药物的注册剂量要么与MTD保持一致，要么在MTD未确定的情况下，选择研究范围内的高剂量。当暴露-效应关系未确定时，认为患者当前接受的剂量高于必要剂量，较低剂量可能会产生相当的疗效，同时最大程度减少毒性。
- 塞利尼索（Selinexor）
塞尼利索在I期试验中采用3+3设计进行剂量扩增研究直到达到预先指定的DLT发生率，I期试验中只确定了单药给药的MTD，联合给药（地塞米松±硼替佐米）的MTD未确定；暴露-效应关系不明确。塞尼利索说明书的推荐剂量为每周100 mg（与硼替佐米和地塞米松联合使用）或每周两次80 mg（与地塞米松联合使用），该剂量与I期试验确定的RP2D一致。但在STORM试验中，高达80%的患者需要因不良反应 （低钠血症、血小板减少症、疲劳）进行剂量调整，包括减少剂量或暂时停止用药。虽然塞尼利索的暴露-效应关系不明确，但从临床应用的剂量调整情况可以表明，降低剂量可能会减少毒性反应，提高患者的耐受性和依从性。此外，FDA在上市后要求（post marketing requirements，PMR）企业进行随机 II 期试验，至少采用两种替代剂量方案，包括低于注册剂量的剂量研究。
- 特泊替尼（Tepotinib）
特泊替尼是一种靶向MET的激酶抑制剂，用于治疗携带间质上皮转化因子（MET）外显子14跳跃突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。利用药代动力学和药效学模型来预测靶点暴露范围，以实现连续95%的MET抑制，从而抑制肿瘤生长。模型预计 390–823 ng/mL 的靶点暴露将实现 90%的人群 MET 抑制达到 95%。注册剂量为450mg每日一次，平均谷浓度达到952 ng/mL（5%-95%：903-1008 ng/mL）；高于预期达到 95% MET 抑制的暴露范围。而作者建议剂量225 mg 每日一次，预计平均谷浓度为 523 ng/mL（5%-95%：481–577 ng/mL），也在预测范围内；由于特泊替尼存在显著的暴露-毒性关系，因此减少起始剂量可能会降低毒性，同时仍保持暴露范围以确保疗效。
优化给药方案以提高患者便利性
一般而言，这类药物的耐受性非常好，治疗窗口较宽。大多数这类药物，没有明显的暴露-反应关系或暴露-毒性关系，也没有靶点饱和度的相关信息；仅测试了一种给药间隔，对于长消除半衰期 的单抗或特异性双抗，可以考虑较低剂量或延长给药间隔，从而不影响疗效并提高便利性。
- Tebentafusp
Tebentafusp 是一种 T 细胞重定向双特异性抗体 ，用于治疗 HLA-A*02:01 阳性的不可切除或转移性葡萄膜黑色素瘤。Tebentafusp说明书的给药方案是第1天静脉注射20 μg，第8天静脉注射30 μg，第15天静脉注射68 μg，此后每周静脉注射一次68μg。患者通常要住院来完成至少前三剂药物注射。在1期研究中，评估了逐步给药并选择将其纳入2期研究以降低毒性（主要是细胞因子 释放综合征和早期皮肤毒性）。逐步给药的 MTD 高于固定给药的 MTD。关键研究中的毒性似乎可控，且在多次给药 后会降低，尽管由于患者数量较少而数据稀缺。上市许可持有人 不建议减少剂量；只有在出现3级毒性时，才考虑暂时中断。通常，患者通过逐步给药可以很好地耐受tebentafusp。然而，由于没有证据表明疗效或毒性存在暴露-反应关系，因此，推测全剂量给药的不同给药方案可能对患者有益——特别是目前推荐的每周给药方案，给患者和医院工作人员带来不便。而在临床试验中，尚未研究比每周间隔更长的替代给药间隔。虽然不存在暴露-反应关系，但较长的给药间隔可能同样有效。
讨论
在文章审查和分析的抗癌药物中，大部分药物1期试验是在5年前开展的，而在当时“3+3”设计仍然是常规做法。在这些药物中，部分药物（61%）未能确定MTD，仍然使用了最高给药剂量作为RP2D，这一做法的背后是假设较高剂量更有效，但对于靶向药物而言，该假设没有数据支持。对此，可以选择潜在的替代试验设计，如随机剂量递增试验；选择多个推荐剂量扩展队列；或贝叶斯设计，其中连续给药患者的剂量可以通过早期患者的贝叶斯推断或基于模型的算法进行调整。
此外，仅有10%药物在第二阶段研究中测试了多个剂量水平，大多数药物只选择了一个剂量进一步研究，这使得更广泛的剂量范围内难以建立暴露-疗效和暴露-毒性关系。另一方面，较低剂量数据对于了解疗效和毒性非常有价值，但是现有第一阶段研究获得的信息非常有限，无法得出低剂量的疗效和耐受性的明确结论。尽管研究表明，不同地区（如美国、欧洲和日本）之间的最大耐受剂量（MTD）存在差异，并且差异与种族毒性差异相关联，但是这些发现并未导致针对不同种族群体批准不同剂量。
作者原计划将临床前研究的结果（如IC50、IC90和Ki值）与注册剂量下达到的药物暴露水平相关联，但在实际研究中，临床试验 很少使用临床前研究（临床前细胞系或类器官模型）的数据来选择剂量。药物效力通过多种临床前模型测定，这导致IC50值的广泛差异，难以转化为临床应用。这种差异性限制了临床前数据在剂量选择中的作用。随着更好地表征肿瘤行为的临床前模型引入，临床前数据的使用可能会更加普及，从而为首次人体研究确定安全有效的剂量提供数据支持。
监管与临床实践
过去十年间监管机构的种种举措，如FDA Optimus 项目鼓励新型抗癌药物摆脱传统的剂量探索方法，“优化用于治疗肿瘤的人用处方药和生物制品的剂量”指南 的发布，表明了监管对选择最佳剂量的要求。此外，就上市后的要求和建议而言，监管机构对剂量选择有更加严格的要求，即在药物批准后通过（post marketing requirements，PMR）要求企业进一步评估剂量。这两项进展可能会使得未来几年抗癌药物的剂量选择更加合理。然而，在此之前，考虑到不良的剂量优化策略带来的不确定性，临床医生将持续面临为个体患者找到疗效和毒性平衡的剂量挑战。
[1] Hoog, Catharina J P Op't et al.Dose selection of novel anticancer drugs: exposing the gap between selected and required doses.The Lancet Oncology, Volume 25, Issue 8, e340 - e351
作者：识林-海葵
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