首页 > 资讯 > FDA 考虑限制 PD-1-L1 药物治疗胃癌，召集专家会讨论默沙东、百时美施贵宝和百济神州的药物

出自识林

2024-08-27

美国 FDA 定于 9 月 26 日召开肿瘤药物专家委员会（ODAC）会议，对 PD-1/L1 抑制剂进行整体审查，考虑限制这些免疫疗法在胃癌和食道癌中的使用。

FDA 在一份公开文件中表示，届时将考虑是否应根据肿瘤的 PD-L1 表达来限制检查点抑制剂在晚期胃和胃食管交界处（gastroesophageal junction，GEJ）腺癌以及食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）中的批准。

百时美施贵宝（BMS）的 Opdivo（纳武利尤单抗）和抗 CTLA 4 药物 Yervoy 以及默沙东的 Keytruda（帕博利珠单抗）的现有批准，还有百济神州 Tevimbra 的两项开放申请都将在此次专家会上面临审查。

FDA 在文件中表示，“累积数据表明，PD-L1 表达似乎是这类患者群体治疗效果的预测性生物标志物。不同临床试验使用了不同的方法来评估 PD-L1 表达，并使用不同的阈值来定义 PD-L1 阳性。”

PD-1/L1 抑制剂在表达 PD-L1 的肿瘤中效果更好，但在胃癌中的疗效并不显著。在胃癌中，与基于化疗的治疗方案相比，这些药物通常可以将患者的死亡风险降低约 20%。

Keytruda

虽然即将举行的 ODAC 会议重点关注 HER2（人表皮生长因子受体 2）阴性胃癌，但默沙东去年主动要求 FDA 将 Keytruda 之前加速批准的一线 HER2 阳性胃癌和 GEJ 癌症缩小到仅用于 PD-L1 阳性肿瘤。FDA 随后于 11 月份修改了该药的适应症。

在 Keytruda 的 3 期 KEYNOTE-811 试验的中期分析中，在 HER2 阳性 PD-L1 阳性病例中，与单独使用罗氏的 Herceptin（赫赛汀）化疗相比，Keytruda 与赫赛汀和化疗联合用药可将进展或死亡风险降低约 30%。

在一小部分患有 PD-L1 阴性疾病的患者中，Keytruda 方案没有显示出肿瘤进展的优势，但对患者的生命有潜在的损害。研究人员发现，在后来的数据削减中，该组的死亡风险增加了 41%。该试验最终在整个试验人群的总生存率方面达到了统计显著性（无论 PD-L1 表达如何），但 PD-L1 阴性疾病的不良表现不容忽视。

就在 FDA 将 Keytruda 的标签限制为 HER2 阳性胃癌和 GEJ 癌的 PD-L1 阳性疾病一周后，FDA 于 11 月根据 KEYNOTE-859 试验的结果批准 Keytruda 与化疗一起用于 HER2 阴性疾病，不受 PD-L1 表达相关限制。

在 KEYNOTE-859 研究中，与单独化疗相比，Keytruda 联合化疗将 HER2 阴性疾病的死亡风险降低了 22%，中位总生存期仅延长了 1.4 个月。亚组分析显示，PD-L1 阴性肿瘤患者的死亡风险降低较低，仅为 8%。

由于总体试验结果符合统计显着性标准，并且 PD-L1 阴性组的表现朝着正确的方向发展，FDA 对 Keytruda 的广泛适应症予以批准。而现在，FDA 显然正在重新考虑。

默沙东发言人表示，Keytruda 在帮助某些晚期胃癌和食道癌患者方面发挥着“重要作用”。他补充表示，“我们期待与 FDA 的 ODAC 就 PD-L1 表达作为某些胃癌和食道癌患者治疗效果的预测生物标志物的作用进行富有成效的对话。”

Opdivo 和 Tevimbra

BMS 的 Opdivo 和百济神州的 Tevimbra 的研究也发现了类似的 PD-L1 阴性患者获益较小的问题。

在针对一线胃癌和 GEJ 癌的 3 期 RATIONALE-305 试验中，最终分析显示，在化疗中添加 Tevimbra 可将 PD-L1 阳性患者的死亡风险降低 29%。在 PD-L1 阴性患者中，与单独化疗相比，改善幅度仅为 8%。所有受试者的死亡风险降低了 20%，具有统计学意义。

至于 Opdivo 在先前未经治疗的胃癌、GEJ 和食管腺癌中的一项为期三年的 CheckMate-649 试验分析发现，该药仅将 PD-L1 阴性患者的死亡风险降低了 5%。PD-L1 阳性患者的生存率提高了 25%。同样，所有随机患者的总生存数据具有统计学意义。

默沙东、BMS 和百济神州分别对各自的药物在 ESCC 中进行了试验。本月早些时候，百济神州表示，由于推迟安排临床现场检查，FDA 对其一线 ESCC 申请的决定被推迟。现在，FDA 似乎希望专家就该药物是否应获得广泛标签提供意见。

百济神州发言人证实，公司正在寻求 FDA 批准其在所有人群中用于胃癌/GEJ 癌和 ESCC 的申请，并且“致力于与 FDA 合作，将 Tevimbra 给到有需要的患者。”

根据 3 期 CheckMate-648 试验的所有参与者总体生存结果，Opdivo 与化疗或 Yervoy 联合治疗于 2022 年获得 FDA 完全批准用于一线 ESCC。

BMS 肿瘤学后期开发高级全球项目负责人 Ian Waxman 医学博士在一份声明中表示，“我们期待有机会与专家会更深入地讨论基于 Opdivo 的治疗方案作为适当胃癌和食道癌患者治疗选择的重要性。”

这并不是 FDA 第一次召开专家会审查检查点抑制剂。在 2021 年的一次会议上，FDA 审查了多个未达到确证性试验承诺的 PD-1/L1 药物的加速批准，撤销了一些适应症。

识林-Aspen

识林^®版权所有，未经许可不得转载