首页 > 资讯 > 上市前探索肿瘤药最佳剂量，FDA鼓励创新临床研究方法

出自识林

2023-09-13

2023年8月，美国食品和药物管理局 (FDA) 临床药理学办公室（OCP）癌症药理学二部（DCPII）的Stacy S. Shord发表文章US Food and Drug Administration embraces using innovation to identify optimized dosages for patients with cancer [1]，阐述FDA用创新方式探索癌症用药最佳剂量的进展，文中还提及2023年1月份FDA发布的一份题为《优化用于治疗肿瘤的人用处方药和生物制品剂量》的指南草案，以促进肿瘤治疗药物的剂量优化。

上市前优化肿瘤药物剂量的必要性

许多新药需要上市后试验来探索最初批准的推荐剂量的替代剂量；这些研究通常涉及大型、资源密集型、多年期试验（中位时间为 6 年），并有大量患者入组，这表明一些患者可能已经接受了次优剂量。FDA 临床药理学办公室 (OCP) 启动的肿瘤学卓越中心项目研究的初步结果支持了在上市前优化肿瘤药物剂量的必要性。有证据表明，许多癌症患者无法耐受目前使用的给药方案，迫切需要优化用药剂量。

患者因素（即年龄、种族、民族以及器官损伤）、疾病因素（即所谓药物靶点的基因组和分子变异），及两者的相互作用可能导致有必要在患者或亚人群水平上进行剂量个体化。

过去肿瘤药物剂量探索试验多遵循传统的“3+3设计”等毒性驱动试验方案，即仅根据头28天内观察到的剂量限制毒性（DLT）来确定最大耐受剂量（MTD）。这种基于其陡峭的剂量反应曲线的方法，其假设是较高剂量更有效，最初多用于细胞毒性化疗，但常常导致药物在开发过程中剂量特征不充分，且导致显著毒性。

随着靶向治疗和免疫疗法的出现，传统方案的局限凸显出来。与细胞毒性化疗相比，患者可能会接受更长时间的靶向治疗，这可能会导致较低级别但持续的毒性症状，随着时间的推移，这种毒性可能更难以耐受。因此需要采用新方法来迭代评估所有临床和非临床数据，以确定能维持患者生活质量的优化剂量。

创新的试验设计和分析

鉴于靶向治疗和免疫疗法通常不能证明传统的DLT，且在低于MTD的剂量下可能观察到有意义的临床活动，因此需要采用替代试验设计和分析方法，利用短期安全性数据之外的非临床数据和临床观察的迭代过程来确定新型肿瘤药物的优化剂量。

受控回填（Controlled backfill）、策略性规划的扩展队列（strategically planned expansion cohorts）和随机平行剂量比较（randomized parallel dosage comparisons）可以产生更多的临床数据，增加剂量优化的信心。随着方法论的发展和模型引导药物开发 (MIDD) 监管经验的不断增长，FDA更青睐实施模型引导的临床试验设计，如基于算法的贝叶斯设计。与传统的毒性驱动剂量探索试验相比，这些方法相对较新，但可最大限度地利用非临床数据、同类药物信息，以及在新出现临床数据的情况下，它们可能提供更多可靠的剂量选择。事实上，FDA 已认为多种基于模型的方法（例如 MCP-Mod、BOIN 设计和基于经验的贝叶斯最大效应 [E_max] 模型）在某些使用环境中“适用于所需目的”。

在药物批准之前确定最佳剂量的实际挑战中，可考虑采用无缝、自适应设计来解决有关优化剂量、安全性和疗效确定的关键问题。目前正在评估的可能方法包括在快速概念验证之前比较多种剂量，或将其作为注册试验的一部分。FDA鼓励制定明确的计划，以建立剂量和暴露反应关系（例如，通过预先指定评分方法，用于评估相对剂量强度和临床结果之间的关系）。以往在注册试验中通常只评估一种剂量，其局限性限制了FDA判断当前已知优化剂量的稳健性，这也进一步支持了评估剂量和暴露反应关系的必要性，以告知FDA在疗效试验中要评估的剂量。

更多的机会，以及未来展望

FDA表示，当前的重点主要是替代试验设计和分析，但也应关注其他能够为剂量优化提供信息的机会。例如：

• 生物标志物科学的进步，有机会整合药代动力学（PK）、药效学（PD）、安全性、耐受性和肿瘤反应数据，更好地理解各种药物暴露指标、安全性和疗效之间的关系。

• 肿瘤发病机制和缓解疾病药理活性的可溶性标记物的开发可能会极大地促进这一目标的实现。

• 此外，将 PK/PD 分析与识别患者反应变异性预测因素的新方法（例如，通过机器学习方法）结合起来可作为降低剂量选择和临床开发风险的有效方法。

• 基于对癌症复杂性的理解，小分子药物开发趋于转向新型治疗平台（例如抗体药物偶联物、双特异性和三特异性抗体），机械信息计算机方法（例如，数字孪生来构建虚拟群体）可能有助于预测性生物标志物识别和剂量反应表征。近期数据表明，机械建模和模拟（特别是定量系统药理学）可用于为免疫疗法的广泛临床试验设计、临床开发和监管决策提供信息，包括剂量优化和生物标志物选择。

尽管以上转化策略适用于所有癌症患者，包括以往老人儿童等代表性不足的人群，但对于如何利用真实世界数据进一步完善先前批准剂量的方法还有待讨论。

MIDD 配对会议计划已在包括剂量优化的各种问题上实现科学和监管协调，大多数会议都涉及肿瘤治疗领域。与 FDA 接触的其他机会包括针对特定药物的监管里程碑会议、临床药理学主导的 C 型会议和其他较新的会议类型（D 型，会议重点关注不超过 2 个主题，要求不超过 3 个学科），以及讨论新颖方法和技术的会议（关键路径创新会议）。

没有“一刀切”的方法适合每种发展计划和疾病背景。随着肿瘤治疗进入慢性阶段，患者可能多年服药，因此必须在药物批准前为所有患者寻找最佳剂量，并根据新数据进行调整。FDA表示将继续与患者、医生、学界紧密合作,支持和鼓励肿瘤药物开发中的剂量优化创新，为癌症患者确定最佳个体化治疗方案。

[1] Shord, SS, Zhu, H, Liu, J, Rahman, A, Booth, B, Zineh, I. US Food and Drug Administration embraces using innovation to identify optimized dosages for patients with cancer. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2023; 00: 1-4. doi:10.1002/psp4.13033

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