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日本 PMDA 单抗毒理简化：6个月试验可减免
出自识林
日本 PMDA 单抗毒理简化：6个月试验可减免
2026-05-29
日本药品和医疗器械管理局（PMDA）于5月20日发布《关于单克隆抗体一般毒性评价的考量（早期考虑）》，本文件针对传统单克隆抗体（未修饰免疫球蛋白），阐述PMDA对于一般毒性评价的合理化安排，以及基于新方法学（NAMs）数据的证据权重（WOE）方法的毒性评价思路。
该文件是PMDA推行3Rs（替代、减少、优化）原则及NAMs的又一动向。所谓“早期考虑”（Early Consideration），是PMDA在科学见解和信息等尚未充分积累的阶段，为促进新技术应用和创新药开发而发布的行业参考信息。
6个月的猴子试验可能减免
PMDA指出，单克隆抗体具有高靶点和种属特异性，动物试验通常采用猴子，因其靶分子结合充分且可预期与人类具有相似药理作用。但单克隆抗体的毒性大部分与其作用机制相关，脱靶毒性风险较低。近年多个回顾性研究显示，在猴子的短期和长期一般毒性试验中，申办者通常仅观察到过度药理作用和免疫原性等可预测的毒性表现，且3个月的一般毒性试验足以支持临床开发。
因此，PMDA建议申办者应综合WOE要素评估6个月重复给药毒性试验的必要性。这些要素包括：
- 以及针对同一靶点的其他单克隆抗体的非临床和临床安全性信息。
但PMDA也强调，6个月毒性试验可能仍有必要，当：毒性试验中观察到药理作用或类效应无法说明的、机制不明的毒性结果；观察到人类无法适当监测的毒性结果；靶分子表达分布涉及多个器官组织，被认为可能产生多样毒性影响；药理靶点缺乏先例，难以基于既有知识进行风险预测。
无合适动物时，区分两种情形
对于不存在适当动物种属用于毒性评价时，PMDA区分了两种情形。
情形一：靶点为外源性因子（细菌、病毒等）时，一般可以预期毒性并非源自药理作用，主要评估对象是脱靶效应。此时使用一种不显示药理作用的动物种属开展单独的重复给药毒性试验，其意义较小。申办者可选择在药效或药代动力学动物试验中确认重要功能（例如心血管系统、呼吸系统等）不存在特别风险。
情形二：靶点仅存在于人类，或者虽然存在药理学靶点的直系同源物，但在动物中未能确认充分的药理作用时，可以考虑使用转基因动物或同源蛋白开展毒性试验。此外，靶点的生物学信息（靶点的生理功能、信号通路、蛋白及基因表达）和遗传学信息（基因修饰动物的表型、人类基因注释）等，可作为参考。申办者也可以考虑结合NAMs评估。另一方面，若转基因动物或同源蛋白的毒性试验均无法实施，此时可灵活运用包括同类药物的非临床及临床安全性信息在内的所有可用相关信息，开展基于WOE的毒性评估。
PMDA的这份文件，延续了FDA对单克隆抗体毒理评价的简化导向，且与近年来全球主要监管机构推进动物福利、减少动物使用的政策方向一致。
作者：识林-实木
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【文件概要】
该文件阐述日本PMDA对单克隆抗体（mAb）一般毒性评价的早期考量，重点基于3Rs原则（减少动物使用、减轻动物痛苦、替代方法应用）和新兴方法（New Approach Methodologies, NAMs）的进展，提出毒性试验的合理化策略。文件指出，传统mAb（如未修饰免疫球蛋白）的毒性主要与靶点相关，且灵长类动物（如猴）常为唯一适用物种。通过回顾性分析，3个月重复给药毒性试验通常可支持临床开发，6个月试验的必要性需基于Weight of Evidence（WOE）评估，需综合药理学数据、类药安全性信息及NAM结果。若缺乏合适动物种，建议采用转基因模型或靶点安全性评估（Target Safety Assessment），并结合短期（≤14天）功能评价。文件强调，开发中应通过治验咨询与监管机构讨论试验设计，以科学依据优化非临床策略。 【适用范围】
本文适用于日本市场开发的传统单克隆抗体（如未修饰IgG），主要针对创新生物药企业（包括Biotech和跨国药企），涉及非临床研发（毒性、药理）及注册岗位。不涵盖生物类似药、化学药或疫苗等其他类别。 【影响评估】
本文可能减少企业非临床开发成本和时间，通过豁免部分长期动物试验（如6个月猴试验）或采用NAM替代。但需加强WOE分析能力，并增加与PMDA的早期沟通，以平衡合规与效率。 【实施建议】 - 必读岗位
- 非临床（毒性）：评估现有数据是否支持豁免6个月猴试验，整合NAM数据至WOE分析。
- 注册：准备WOE论证材料，提前规划与PMDA的治验咨询。
- 研发（药理）：明确靶点分布与机制，为转基因模型或靶点评估提供依据。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
