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时隔8年 FDA 全面修订医用气体 CGMP，遵循21 CFR 213
FDA于2024年6月18日正式颁布了专门适用于医用气体的新增及修订法规，核心内容已编纂于《美国联邦法规》（CFR）第21篇第213部分（21 CFR part 213）。在此之前，医用气体制造商需遵循适用于药品（finished pharmaceuticals）的通用CGMP法规，即21 CFR第210和211部分。此次发布的指南草案，正是为了具体阐释如何符合新设立的21 CFR第213部分中的CGMP要求。
| 目录
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| I. 引言 / Introduction
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| II. 背景 / Background
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- A. 医用气体与指定医用气体的定义 / Definition of Medical Gas and Designated Medical Gas
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- B. CGMP法规与监管要求 / CGMP Statutory and Regulatory Requirements
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III. 组织与人员 / Organization and Personnel
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- A. 质量部门职责 / Quality Unit Responsibilities
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- B. 与供应商的质量协议 / Quality Agreements With Suppliers
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- C. 人员资质与职责 / Personnel Qualifications and Responsibilities
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IV. 厂房与设施 / Buildings and Facilities
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V. 设备 / Equipment
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- A. 设备的维护与清洁 / Equipment Maintenance and Cleaning
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- B. 自动化、机械与电子设备 / Automatic, Mechanical, and Electronic Equipment
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- 1. 设备确认 / Equipment Qualification
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- 2. 设备校准 / Equipment Calibration
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- 3. 计算机化系统 / Computerized Systems
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VI. 指定医用气体、组分及医用气体容器密封系统的进厂控制 / Control of Incoming DMG, Components, and Medical Gas Containers and Closures
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- A. 指定医用气体与组分的进厂接收 / Receipt of Incoming DMGs and Components
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- 1. 分析报告单 / Certificate of Analysis
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- 2. 供应商资质确认 / Supplier Qualification
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- B. 医用气体容器密封系统 / Medical Gas Containers and Closures
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- 1. 通用要求 / General Requirements
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- 2. 充装前检查 / Prefill Inspections
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- a. 容器的外部检查 / External inspection of the container
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- b. 阀门、进气口、出气口、仪表及连接器的外部检查 / External inspection of valves, inlets, outlets, gauges, and connectors
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- c. 标签检查 / Label inspection
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- d. 色标检查 / Color code inspection
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- e. 高压气瓶的检查 / Inspection of high-pressure cylinders
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VII. 生产与工艺控制 / Production and Process Controls
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- A. 组分与指定医用气体的投料 / Charge-In of Components and Incoming DMGs
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- B. 中间产品的取样与检验 / Sampling and Testing of In-Process Materials
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- C. 高压气瓶的抽真空 / Vacuum Evacuation of High-Pressure Cylinders
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- D. 充装程序检查 / Filling Procedure Checks
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- 1. 温度与压力读数 / Temperature and Pressure Readings
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- 2. 阀门组装泄漏测试 / Valve Assembly Leak Testing
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- 3. 压缩热检查 / Heat-of-Compression Check
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VIII. 包装与标签控制 / Packaging and Labeling Control
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- A. 物料检查与使用 / Materials Examination and Usage
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- B. 标签的发放 / Labeling Issuance
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- C. 包装与标签操作 / Packaging and Labeling Operations
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IX. 贮存与分发 / Holding and Distribution
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X. 实验室控制 / Laboratory Controls
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- A. 仪器校准 / Instrument Calibration
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- B. 检验与放行分发 / Testing and Release for Distribution
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- C. 检验方法及替代检验方法的验证 / Test Method and Alternative Test Method Validation
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- D. 稳定性试验与有效期 / Stability Testing and Expiration Dating
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XI. 记录 / Records
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- A. 通用要求 / General Requirements
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- 1. 记录的保存与可用性 / Record Retention and Availability
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- 2. 书面记录的维护 / Maintenance of Written Records
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- 3. 设备校准、核对与检查 / Equipment Calibration, Checks, and Inspections
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- 4. 计算机验证数据 / Computer Validation Data
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- 5. 工艺验证数据 / Process Validation Data
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- B. 设备清洁与使用日志 / Equipment Cleaning and Use Log
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- C. 组分、医用气体容器密封系统及贴标记录 / Records for Components, Medical Gas Containers and Closures, and Labeling
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- D. 主生产与控制记录 / Master Production and Control Records
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- E. 批生产与控制记录 / Batch Production and Control Records
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- F. 生产记录审核 / Production Record Review
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- G. 实验室记录 / Laboratory Records
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- H. 分发记录 / Distribution Records
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- I. 投诉档案 / Complaint Files
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XII. 退回和回收的医用气体 / Returned and Salvaged Medical Gases
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XIII. 适配器 / Adapters
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术语表 / Glossary
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法规指南解读：
一、适用岗位（必读）：
- QA（质量保证）：负责确保生产过程符合GMP标准，监督质量控制。
- 生产：负责按照规定程序进行气体药品的生产。
- 研发：涉及气体药品的研发阶段，确保研发符合相关法规。
- 注册：负责药品注册文件的准备和提交，确保符合法规要求。
工作建议：
- QA：定期审查生产流程，确保符合附件6的要求。
- 生产：严格按照附件6中的生产、转移和交付要求操作。
- 研发：在研发阶段即考虑生产过程中的合规性。
- 注册：确保注册文件中包含附件6要求的所有相关信息。
二、适用范围：
本文适用于化学药和生物制品中的气体药品，包括创新药和仿制药。适用于在欧盟进行注册和生产的企业，包括Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等。
三、要点总结：
生产原则明确： 气体药品的生产应遵循2001/83/EC和2001/82/EC指令的要求，明确活性物质气体与药品气体的生产界限。
人员培训要求： 所有参与气体药品生产和分销的人员应接受特定的GMP培训，包括运输司机。
生产环境与设备： 生产区域应与非药品气体分开，设备设计应防止交叉污染，维护操作不得影响产品质量。
文件记录与追溯性： 记录数据应确保每个批次的可追溯性，包括产品名称、批次号、生产操作的关键参数等。
质量控制与运输： 每批气体药品应根据市场授权要求进行测试和认证，运输过程中应保护气瓶，确保清洁。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读指南：
- QA（质量保证）：确保生产过程符合cGMP规定，保障药品质量与安全。
- 生产：遵循cGMP标准进行药品生产、加工、包装或储存。
- QC（质量控制）：进行药品质量检测，确保符合规定标准。
适用范围：
本文适用于所有在美国进行药品生产、加工、包装或储存的企业，包括化学药品、生物制品以及细胞、组织或基于细胞和组织的药品（HCT/Ps）。适用于创新药、仿制药、原料药等注册分类，由FDA发布。
要点总结：
- cGMP规定的地位：强调了cGMP规定是确保药品符合安全、身份、强度、质量和纯度要求的最低标准。
- 合规性与监管行动：不遵守cGMP规定的药品将被视为掺假，相关责任人将面临监管行动。
- HCT/Ps的额外要求：对于HCT/Ps，除了cGMP规定外，还需遵守特定的捐赠者资格和适用的当前良好组织实践程序。
- 适用性与冲突解决：cGMP规定与其他相关法规相互补充，如有冲突，特定适用于药品的法规优先。
- 临床研究药品的豁免与合规：I期临床研究药品生产可豁免部分cGMP规定，但进入II期或III期临床研究或合法上市后，必须符合cGMP。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位必读指南：
- QA：负责确保所有操作符合cGMP要求，包括生产、质量控制、设备维护等。
- 生产：必须遵守书面程序，确保产品质量。
- 质量控制（QC）：负责样品的测试和批准或拒绝，以及稳定性测试。
- 设备维护：确保设备清洁、维护和校准符合规定。
- 仓储与分销：遵守药品存储和分发的书面程序。
文件适用范围：
本文适用于美国市场的所有成品药品的cGMP（现行良好生产规范），不包括正电子发射断层扫描药物。适用于化学药品、生物制品、疫苗、中药等药品类型，包括创新药、仿制药、生物类似药、原料药等注册分类。适用于所有在美国运营的Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业类别。
文件要点总结：
质量控制单元的责任： 必须有一个质量控制单元，负责批准或拒绝所有组件、药品容器、包装材料、标签和药品，并审查生产记录以确保没有错误发生或错误已得到全面调查。
人员资质与责任： 参与药品生产、加工、包装或储存的人员必须具备相应的教育、培训和经验，并遵守良好的卫生习惯。
设备设计、清洁与维护： 设备应适当设计，便于操作、清洁和维护，并按规定进行定期清洁和维护。
组件和药品容器的控制： 必须有书面程序详细描述组件、药品容器和闭合件的接收、识别、存储、取样、测试和批准或拒绝。
生产和过程控制： 必须有书面程序确保药品具有其声称或代表的身份、强度、质量和纯度，包括偏差处理和产量计算。
包装与标签控制： 必须有书面程序确保正确的标签和包装材料用于药品，包括防篡改包装要求。
仓储与分销程序： 必须有书面程序描述药品的存储和分发，确保药品质量。
实验室控制： 必须建立科学合理的规格、标准、抽样计划和测试程序，以确保药品及其组件符合适当的身份、强度、质量和纯度标准。
记录与报告： 所有与生产、控制或分发相关的记录必须保存至少一年，或在特定情况下保存更长时间，并随时可供授权检查。
退回和报废药品的处理： 退回的药品必须被识别并保留，除非证明其符合适当的安全、身份、强度、质量和纯度标准，否则应销毁。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
- QA（质量保证部门）：负责确保所有操作符合CGMP要求，监控质量体系的实施。
- 生产（Production）：负责按照CGMP要求进行药品生产，确保生产过程的合规性。
- 实验室控制（Laboratory Controls）：负责药品的取样和测试，确保药品符合质量标准。
工作建议：
- QA：定期审查和更新质量协议，确保与供应商的沟通机制有效，以及所有CGMP相关的操作都有书面程序和记录。
- 生产：在生产过程中，严格执行设备校准、清洁和维护程序，确保所有操作符合CGMP要求。
- 实验室控制：确保所有测试方法经过验证，并且测试结果准确记录，以支持药品的质量保证。
适用范围：
本文适用于作为药品监管的药用气体，包括化学合成器和空气分离单元生产的气体，以及在美国销售的药用气体，适用于所有在美国运营的药企，包括Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO。
文件要点总结：
本指南旨在帮助药用气体制造商遵守CGMP规定，确保药用气体的安全性、身份、强度、质量和纯度。强调了质量单位的职责，包括批准或拒绝所有组件、药品容器、包装材料、标签和药品产品，以及审查生产记录以确保错误得到充分调查。明确了供应商资格和质量协议的重要性，要求制造商通过书面程序解释如何确定和批准供应商，并至少进行一次特定身份测试。强调了人员培训的必要性，以及在生产、清洁、校准和计算机化系统方面的具体操作要求。在生产和过程控制方面，强调了取样和测试的重要性，以及在高压气瓶再利用时进行真空排气的建议。包装和标签控制方面，要求制造商严格控制标签的使用，并确保标签的准确性。记录和报告部分强调了保持记录的重要性，包括设备校准、检查和检验记录，以及生产和控制记录。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位及工作建议
必读岗位：
- QA（质量保证）：负责审核生产记录、批准/拒收物料及成品，监督CGMP合规性。建议定期检查设备校准记录和供应商资质。
- 生产：执行充装、泄漏测试等关键操作。建议严格记录温度/压力数据，并验证设备性能。
- 供应链：管理供应商协议和物料接收。建议强化供应商评估程序，确保COA完整性。
- 注册：负责申报文件与法规衔接。建议跟踪指南更新对申报策略的影响。
适用范围
本文适用于医用气体（如氧气、氮气、二氧化碳等）的CGMP要求，涵盖化学药和生物制品（如医用空气），适用于美国FDA监管的制药企业（包括大型药企、Biotech及CDMO）。不涉及疫苗、中药或原料药。
文件概要
该指南整合了医用气体生产的CGMP要求，强调通过封闭系统生产、容器重复使用和稳定性控制确保产品质量。主要内容包括：
质量体系与人员职责
质量单位需独立审核生产记录并批准关键物料，人员需接受CGMP培训。生产与质量职能可兼任，但需书面程序确保独立性。供应商资质评估要求包括定期审计和COA验证。
生产与过程控制
需建立书面程序规范充装、泄漏测试（如使用非腐蚀性检测液）和容器检查（如预充装检查包括标签、颜色编码）。关键操作如真空抽取（≥25英寸汞柱）和温度/压力调整需记录并验证。
实验室与记录管理
检测方法需验证（优先采用USP方法），稳定性数据支持有效期设定。记录保存至少3年，电子记录需符合21 CFR Part 11。投诉和偏差需调查并记录根本原因。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
- QA（质量保证）：必读，涉及医用气体生产全过程的质量控制和合规性。
- 生产：必读，涉及医用气体的具体生产操作和设备要求。
- 研发：必读，涉及活性成分气体的制备和质量要求。
- 物流：必读，涉及医用气体的运输和储存条件。
工作建议：
- QA：确保所有生产活动符合GMP要求，监控生产过程，确保产品质量。
- 生产：按照规定程序进行气体的制备、充装和标记，确保操作的准确性和安全性。
- 研发：研究和优化活性成分气体的制备方法，确保其符合质量标准。
- 物流：确保医用气体在运输和储存过程中的安全性和完整性，避免污染。
文件适用范围：
本文适用于医用气体的生产，包括活性成分气体和医用气体，适用于化学合成或天然来源的气体，适用于所有遵循PIC/S GMP指南的制药企业。
要点总结：
- 生产原则：明确活性成分气体和医用气体的生产界限，连续工艺需整体视为制药领域。
- 人员要求：所有相关人员需接受GMP培训，了解产品对患者的重要性和潜在风险。
- 场所和设备：生产区域应与非医用气体区域分开，设备设计应防止交叉污染。
- 文件记录：记录应详细，确保每批气体的可追溯性，包括产品名称、批号、充装操作等。
- 质量控制：每批医用气体需按市场授权要求进行测试和认证，确保符合规格要求。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
- QA（质量保证）：关注药典通告更新和药典论坛更新，确保公司产品符合最新的USP标准。
- R&D（研发）：在新药开发过程中，参考USP-NF介绍和USP与FDA相关内容，确保研发流程和产品质量符合规定。
- Production（生产）：依据USP-NF的具体要求，调整生产流程和质量控制标准。
- Regulatory Affairs（注册事务）：密切关注修订公告和中期修订声明，及时更新注册文件和策略。
文件适用范围：
本文适用于所有在美国市场销售的化学药品和生物制品，包括创新药和仿制药。发布机构为美国药典（USP），企业类别包括Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等。
要点总结：
- 药典通告更新：强调了药典通告的及时性，包括一般公告、修订意向通知和出版物更正。
- 药典论坛：提供了公众评议的平台，包括提议的中期修订声明和常规修订。
- 修订公告：作为药典标准最快的修订途径，解决紧急问题，如病人安全性和纠正重要错误。
- 中期修订声明：加速修订的形式之一，解决重要性次于修订公告的议题。
- 勘误：纠正印刷错误，不具有广泛影响。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位及工作建议：
- QA（质量保证）：负责确保原料药生产全过程符合质量管理规范，监控质量体系运行。
- QC（质量控制）：负责原料药的质量检测，确保产品质量符合标准。
- 生产：负责按照GMP要求进行原料药的生产操作，确保生产过程合规。
- 工程：负责厂房设施和设备的维护保养，确保生产环境和设备符合要求。
适用范围：
本文适用于化学药领域的原料药生产，包括创新药和仿制药，适用于大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别，发布机构为国际通用标准。
文件要点总结：
原料药的生产质量管理规范强调了从质量管理到生产控制的全过程管理。首先，文件明确了质量管理的原则和机构职责，特别强调了质量保证和质量控制的重要性，并规定了自检、产品质量回顾以及质量风险管理的具体要求。在人员方面，规定了资质、培训和卫生要求，确保员工符合岗位需求。厂房与设施章节详细规定了设计建造、公用设施和特殊隔离要求，以保证生产环境的适宜性。设备章节则涉及设计建造、维护保养、校准和计算机化系统的要求，确保设备运行的可靠性。文件还特别提到了无菌原料药的生产特点，包括生产工艺、厂房设施设备设计、生产过程管理以及环境控制等，这些都是确保原料药质量的关键环节。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
