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普通口服固体制剂仿制药质量一致性评价与参比制剂选择和确定
出自识林
普通口服固体制剂仿制药质量一致性评价与参比制剂选择和确定
2015-11-06
为加快推进仿制药质量一致性评价，食药总局组织起草《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则（征求意见稿）》、《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则（征求意见稿）》、《仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）》，11月4日在食药总局网站上公布，向相关单位征求修改意见和建议，至2015年11月20日。
这3个指导原则都是关于普通口服固体制剂，包括复方制剂，但不包括缓控释制剂。
关于参比制剂选择
参比制剂选择-主体
| 生产企业明确
CFDA备案
| 行业协会提出
CFDA审核
| CFDA推荐
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参比制剂选择-依据
| 来 源
| □ 国内上市
| □ 国内生产
| 批准文号
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| □ 进口
| 进口注册证号
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| □ 国外上市
| 采购国家
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| 类型
| □ 原研药品 □ 国际公认的同种药物
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理由：
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- 原研药品>>国际公认的同种药物，均优先选择在欧盟、美国上市并被列为参比制剂的药品
- 国内上市>>国外上市
- 国内上市-进口药品>>国内上市-国内生产
溶出曲线测定与比较
- 指出可采用比较仿制制剂与参比制剂体外多条溶出曲线相似性的方法，评价普通口服固体制剂仿制制剂的质量。
- 溶出曲线的相似并不意味着两者一定具有生物等效，但该法可降低两者出现临床疗效差异的风险。
- 指出溶出试验方法应具有适当的灵敏度和区分力。
- 溶出仪：转速的选择推荐由低到高
- 溶出介质：推荐选择不少于3种pH值的溶出介质进行溶出曲线考察；水可作为溶出介质，但使用时应考察其pH值和表面张力等因素对药物及辅料的影响。
- 溶出时间：明确溶出曲线测定时间点和考察截止时间点的选择
- 溶出条件优化：可按“提高转速，加入适量的表面活性剂、酶等添加物”顺序优化溶出条件，表面活性剂浓度推荐在0.01％～1.0%(W/V)范围内递增
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关于质量一致性评价
《仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）》与2005年的《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》内容基本相同，有6点变化，具体为：
| 序号
| 2015版表述
| 2005版表述
| 所在章节
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| 1
| 主要是针对“化学药品普通固体口服制剂质量一致性评价的人体生物等效性研究”
"五、复方制剂”
| 主要是针对"化学药品口服制剂的BA和BE研究"
"五、特殊制剂
（一）口服缓（控）释制剂
（二）特殊活性成分制剂
（三）复方制剂"
| 一、概述；
五、
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| 2
| “提供100%受试者样品测试的色谱图复印件”
| “提供20%受试者样品测试的色谱图复印件”
| 四、BE研究具体要求
（一）生物样本分析方法的建立和确证
4. 分析数据的记录与保存
4.2 样品分析的数据
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| 3
| 参比制剂的选择"应遵循总局仿制药质量一致性评价工作办公室发布的相关指导原则的要求";
| ”一般应选择国内已经批准上市相同剂型药物中的原创药。在无法获得原创药时，可考虑选用上市主导产品作为参比制剂，但须提供相关质量证明（如含量、溶出度等检查结果）及选择理由。若为完成特定研究目的，可选用相同药物的其它药剂学性质相近的上市剂型作为参比制剂，这类参比制剂亦应该是已上市的且质量合格的产品。"
| 四、BE研究具体要求
（二）实验设计与操作
3. 受试制剂和参比制剂
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| 4
| "受试制剂的Cmax在参比制剂的80％—125％范围"[注]
| "受试制剂的Cmax在参比制剂的70%-143%范围"
| 四、BE研究具体要求
（三）数据处理及统计分析
3. 统计分析
3.2 等效判断标准
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| 5
| 无“4. 群体生物等效性和个体生物等效性”内容
| “4. 群体生物等效性和个体生物等效性”
| 四、BE研究具体要求
（三）数据处理及统计分析
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| 6
| "原研制剂"
| "原创制剂"
| 全文
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[注]：并非2015年3月化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则部分修订内容网上征求意见中的“受试制剂与参比制剂AUC及Cmax几何均值比值的90%置信区间均应在80.00%-125.00%范围内”
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