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CFDA发布普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则
出自识林
CFDA发布普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则
2016-03-19
2016年3月18日，CFDA的2016年第61号通告发布了《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》。
与2015年10月30日的文件公布的三篇征求意见稿相比，前两篇指导原则名称相同，即：发布了定稿指导原则；原第三篇并未发布定稿，即：
原《仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）》并没有定稿，而是发布了《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》的定稿指导原则。
这三个定稿，与相应征求意见稿相比，《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》内容变化较大;《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》内容没有变化；《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》去除了术语的英文，有少量表述上的变化；详见下表。
《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》征求意见稿与定稿的主要变化
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| 征求意见稿内容
| 定稿相应内容
| 变化
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第一章：
国际公认的同种药物
| 国际公认的同种药物是指在欧盟、美国获准上市并获得参比制剂地位的仿制药。
| 国际公认的同种药物是指在欧盟、美国、日本获准上市并获得参比制剂地位的仿制药。
| 定稿增加了“日本”
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第二章：
第（一）节
原研药品
| 如原研企业同时有进口和地产化药品的上市许可，优先选择进口原研药品作为参比制剂。
| 若原研企业能证明其地产化药品与原研药品一致，地产化药品也可作为参比制剂使用。
| 定稿要求证明地产化的一致性
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第二章：
第（二）节
国际公认的同种药物
| 如企业同时有进口和地产化药品的上市许可，优先选择进口药品作为参比制剂。
| 也可以选用在国内上市国际公认的同种药物作为参比制剂，其产品应与被列为参比制剂国家的上市药品一致。
| 定稿要求地产化的一致性
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| 政府机构
| 食品药品监管总局
| 食品药品监管总局仿制药质量一致性评价办公室（以下简称一致性评价办公室）
| 一致性评价办公室
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第三章：
第（三）节
| 无
| 原研药品生产企业、国际公认的同种药物生产企业其产品如可满足参比制剂的条件，可主动向一致性评价办公室申报作为参比制剂。
| 定稿多了一种申报途径
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第四章：
第（一）节
| 食品药品监督管理总局如有异议，应当在接到备案文件20个工作日内作出。
| 一致性评价办公室在60个工作日内未提出异议的，企业即可开展相关研究工作。
| 备案的时间，由20个工作日变为60个工作日
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| 第五章：
| 参比制剂的研究
| 参比制剂的要求
| —
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| 第五章：
| （三）企业应对参比制剂和仿制药开展全面对比研究。
| 无
| 删去
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| 第五章：
| 无
| （三）一致性评价办公室可以将企业备案的、行业协会推荐选择的以及企业主动申报的参比制剂信息向社会公开，供药品生产企业参考。
（四）食品药品监管总局及时公布确定的参比制剂信息，药品生产企业原则上应选择公布的参比制剂开展一致性评价。
| 一致性评价办公室应及时公布
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《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》征求意见稿与定稿的主要变化
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| 征求意见稿内容
| 定稿相应内容
| 变化
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第二章：
“研究总体设计”
| 根据药物特点，可选用1）两制剂、两顺序、两周期、单次、交叉试验设计；2）单次、平行试验设计；3）重复设计。
| 根据药物特点，可选用1）两制剂、单次给药、交叉试验设计；2）两制剂、单次给药、平行试验设计；3）重复试验设计。
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第二章：
“研究总体设计”
| 半衰期较长（大于24小时）的药物
| 半衰期较长的药物
| 删去了（）内容
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第二章：
“餐后生物等效性研究”
| 建议采用单剂量、两周期、两制剂、两顺序交叉试验设计进行餐后生物等效性试验。
| 无
| 删去了这句话
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第二章：
“受试者选择”
| 如果药物拟用于两种性别，一般情况下，研究入选的单一性别受试者例数不低于总例数的1/3
| 如果研究药物拟用于两种性别的人群，一般情况下，研究入选的受试者应有适当的性别比例
| 表述变化
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第三章：
“常释制剂：片剂和胶囊”
| 对于高活性的药物
| 对于高活性的药物（原料药在制剂中所占重量比例低）
| 增加了（）内容
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| 消除速率常数（Kel）
| 消除速率常数（λz）
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第四章：
“长半衰期药物”
| 以覆盖药物通过肠道并被吸收的时间段（通常需2-3天）
| 以覆盖药物通过肠道并被吸收的时间段。
| 删去了（）内容
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岗位必读建议： - 研发（R&D）：应深入理解药动学参数在仿制药开发中的重要性，确保研究设计符合指导原则。
- 临床研究（Clinical）：必须遵循生物等效性研究的实施细节，确保试验的准确性和合规性。
- 质量管理（QA）：需监控生物等效性研究的全过程，确保研究质量和数据的可靠性。
- 注册（Regulatory Affairs）：应熟悉生物等效性研究的要求，以支持药品注册申报。
文件适用范围：
本文适用于化学药物仿制药的生物等效性研究，包括口服及部分非口服给药制剂。适用于化学药，不包括生物制品、疫苗或中药。主要针对创新药或仿制药的注册分类，由特定发布机构制定，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等各类企业。 要点总结： - 药动学研究重点：强调使用药代动力学参数Cmax和AUC作为生物等效性评价的主要终点指标。
- 研究设计选择：推荐两制剂、单次给药、交叉试验设计，并对高变异药物的等效性评价标准进行适当调整。
- 受试者与参比制剂选择：明确受试者选择的标准和参比制剂应选择原研产品。
- 生物等效性试验要求：包括餐后生物等效性研究的重要性，以及对特殊剂型（如调释制剂）的具体要求。
- 数据统计与分析：详述生物等效性试验的数据统计分析要求，包括置信区间的计算和生物等效性的标准。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读指南： - QA：确保溶出试验方法的建立和验证符合指导原则。
- 研发：在制剂研发过程中，依据指导原则建立和优化溶出试验方法。
- 注册：在药品注册文件中体现溶出曲线相似性评价的合规性。
适用范围：
本文适用于仿制药质量一致性评价中的普通口服固体制剂，包括化学药和生物制品，主要针对创新药或仿制药的注册分类。适用于跨国药企、大型药企以及Biotech等各类企业。 要点总结： - 溶出试验方法建立：强调了溶出试验方法需反映制剂特点，具备适当的灵敏度和区分力，包括溶出仪的选择、溶出介质的筛选和优化条件的确定。
- 溶出介质选择：明确了根据药物性质选择适宜的pH值溶出介质，并推荐使用多种pH值进行考察。
- 溶出曲线测定：规定了取样时间点和考察截止时间点的选择标准，以及溶出条件优化的顺序和方法。
- 溶出方法验证：强调了方法建立后必须进行准确度、精密度等验证。
- 溶出曲线相似性比较：采用相似因子（f2）法进行比较，明确了判定标准和条件。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
