首页 > 资讯 > 服用二甲双胍后的体重降低可能是通过 GDF15 介导？

出自识林

2020-01-10

二甲双胍是治疗II型糖尿病最常用的处方药，自上个世纪50年代就开始用于临床。近年来的研究表明，二甲双胍也可预防或延迟II型糖尿病的发病，高危人群服用二甲双胍的患者会出现体重降低、血糖和胰岛素水平降低以及胰岛素敏感性增强等作用，二甲双胍对于胰岛素增敏的机理已经较为明确，但是服用这一药物使得体重稳定且持久的下降，其背后的原因却不甚清晰。

之前的一项研究表明，生长分化因子15（growth differentiation factor-15, GDF15），一种应激反应蛋白, 其血浆浓度可反映血糖异常患者服用二甲双胍的剂量，也就是说，GDF15可以作为使用二甲双胍的生物学标志物。12月9日，发表在Nature Metabolism上的一篇文章则指出，二甲双胍诱导的GDF15的增加对抑制食欲和促进减肥具有重要影响。由此可见，二甲双胍在降低体重方面的作用很可能与GDF15有很大的关系。

12月25日，来自英国剑桥大学的研究学者们在nature杂志上发表一篇文章，从临床、药理等角度对二甲双胍在降低体重、调节能量平衡等方面的作用进行了深入探究。

首先，研究人员通过两项独立随机对照临床试验证实，在短期（2周）和长期（6、12、18周）给药条件下，二甲双胍都可提高血液循环中GDF15的水平。

在此基础上，研究团队以小鼠为模型，进一步分析了二甲双胍诱导的GDF15表达和体重降低的内在联系，并得出了以下结果。

在高脂饮食背景下，二甲双胍通过GDF15/GFRAL通路发挥体重降低的作用

（1）与野生型小鼠相比，敲除了cdf15基因或其配体——GDNF家族受体α样蛋白（GDNF family receptoralpha like，GFRAL）基因的小鼠在给予二甲双胍之后，其由高脂饮食造成的体重增加无法阻断。同时，二甲双胍对高脂饮食、肥胖小鼠的体重减轻可被GFRAL拮抗剂抗体阻断。总之，二甲双胍降低体重的作用的确是通过GDF15通路介导的。

（2）通过间接测热法分析可以发现，服用二甲双胍可显著增加代谢速率，但这一作用会被GFRAL拮抗剂抗体阻断，也就是二甲双胍可通过诱导GDF15高表达，进而减少食物摄入、增加能量消耗，最终导致体重的下降。

二甲双胍不通过GDF15发挥降低空腹血糖、胰岛素水平以及改善糖耐量作用

（3）通过口服葡萄糖耐量试验，研究人员发现二甲双胍降低空腹血糖、胰岛素水平以及改善糖耐量的作用都可不依赖于GDF15通路，但二甲双胍在增强胰岛素敏感性上的作用可能是通过GDF15实现的。

二甲双胍增加GDF15 mRNA在远端小肠、结肠和肾脏中的表达

（4）通过检测小鼠服用二甲双胍后GDF15 mRNA在各组织中的水平， 表明至少在口服给药时，GDF15的mRNA在远端小肠、结肠和肾脏中的表达显著增加。与之前实验一致，肠是二甲双胍的主要作用器官，而在这篇文章中作者发现肠也是二甲双胍诱导GDF15表达的主要场所，提示二甲双胍可能在肠中通过这一通路发挥重要作用。

总之，研究团队通过此项研究，证实了在降低体重这一点上，二甲双胍减少食物摄入、增加能量消耗都可通过GDF15介导，但其降低空腹血糖和胰岛素水平、改善糖耐量的作用都可不依赖于GDF15通路，此外，二甲双胍还可能通过GDF15增强胰岛素敏感性。

最后，研究团队表示，在GDF15与体重变化的相关性实验中，虽然这一相关结果有统计学意义，但并不显著，也就是有些个体服药后GDF15水平有增加但是体重却没有降低，但是基于大量、长期的观察结果，这一相关性仍然可以得到证实。

作者：识林-柠
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参考资料
[1] Anthony P. Coll. et al. GDF15 mediates the effects of metformin on body weight and energy balance. Nature.
[2] Emily A. Day. et al.Metformin-induced increases in GDF15 are important for suppressing appetite and promoting weight loss. Nat.Metabolism.