创新药 MAH 早期临床阶段需要什么程度的质量体系？
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创新药 MAH 早期临床阶段需要什么程度的质量体系？
笔记 2020-01-10 MAH推进和创新药热潮，催生生产和检验完全外包的虚体药企。那么问题来了，这些企业在早期临床，具体来说就是临床I期，需要什么程度的质量体系呢？具体而言，需要多少个SOP呢？尤其是全生命周期GMP管理理念的盛行，可能产生两极分化，造成资源浪费和效率低下，甚至本末倒置 – 临床I期的虚体企业有大把的SOP，而临床III期的却没有正经的质量体系。 我们通过研究美国FDA的法规指南、监管体系和专家建议，探讨合理、合规的实证依据。 FDA的法规指南：强调与阶段相适应的GMP和质量体系 cGMP的“c”是从法、规、指南到注解的层级体系，我们在文末整理了临床I期相关的各级要求（参考[识林对生产质量有何帮助 – 合规检查工具（上）]中的“注释性法规”）。 根据[21 CFR 211]，FDA在2008年发布了临床I期的GMP指南 译文，指南中表示了关于临床I期药品FDA最关注的要素：（1）清晰界定的书面规程；（2）充分受控的设备和生产环境；（3）生产（包括检验）数据的准确和持续记录。 那么对于虚体的申办者，在临床I期更多是作为监督者，和外包生产商和检验实验室一起满足法规要求。下面这些是申办者面对外包的技术困难和风险应该做的：
临床I期GMP指南也已经有十多年了，后续有很多其它指南补充了数据可靠性、风险管理、质量协议等内容，尤其是2016年的质量协议指南最为重要，但它只是强烈推荐临床I期的申办者和外包商直接的质量协议，并不是强制的。 另外，对于临床I期的虚体申办者，总有一些GMP行动是很难外包，只能自己做的。就需要一些SOP来促进这些行动的持续一致性，也许30个SOP就够了？ 不合规的风险
要写多少书面质量规程 FDA建议临床I期控制是基于风险的、更为灵活的。SOP的形式也是多种多样的，因此很难回答到底要写几个SOP，但：
另一方面，规程写的太多也不是好事，下面这些可能是并非特定适用于临床I期虚体申办者的SOP。
附：与临床I期GMP质量体系相关的法、规、指南、注释及点评 1. 21 U.S. Code §355新药 任何人不得以州际贸易为目的引进或交付任何新药，除非申请已被批准… (1)部长应颁布法规，免除仅用于研究目的本节前述药品的操作…[申办者的IND]包括药品的这类信息…包括…(B)充分的可获得的药品化学，生产和控制（CMC）信息。 No person shall introduce or deliver for introduction into interstate commerce any new drug, unless an approval of an application filed… (1) The Secretary shall promulgate regulations for exempting from the operation of the foregoing subsections of this section drugs intended solely for investigational … [Sponsor’s IND] contain[s] such information about the drug … including… (B) adequate information on the chemistry and manufacturing of the drug, controls available for the drug 点评：申办者要确保IND具有充分的化学，生产和控制（CMC）信息，以确保药品的安全性。
以下的行为及其起因是被禁止的：在州际贸易中，引进或者交付掺杂或错标的食品、药品、器械、烟草制品或化妆品。 The following acts and the causing thereof are prohibited: (a) The introduction or delivery for introduction into interstate commerce of any food, drug, device, tobacco product, or cosmetic that is adulterated or misbranded. 点评：申办者禁止引进掺杂药品。
如果药品，其生产、加工、包装或者储存过程使用的方法、设施或控制没有根据现行药品生产质量管理规范来实施以保证符合本章提到的药品所声称或表示拥有的安全性、成分、[:category:规格|[规格]]、质量和纯度 ……(a)(2)(B)款，现行药品生产质量管理规范”包括实施药品生产的监督和控制 , 还包括在原辅料、药品加工过程中使用的原料及其成品方面，充分控制风险，保证安全，以此保证药品的质量。 [(a)(2)(B]) A drug…shall be deemed to be adulterated…if it is a drug and the methods used in, or the facilities or controls used for, its manufacture, processing, packing, or holding do not conform to or are not operated or administered in conformity with current good manufacturing to assure that such drug meets the requirements of this chapter as to safety and has the identity and strength, and meets the quality and purity characteristics, which it purports or is represented to possess… …For purposes of paragraph (a)(2)(B), the term ‘current good manufacturing practice’ includes the implementation of oversight and controls over the manufacture of drugs to ensure quality, including managing the risk of and establishing the safety of raw materials, materials used in the manufacturing of drugs, and finished drug products. 点评：申办者要对药品的生产进行控制和监督，确保整个供应链中原辅料的安全性。
…(b) FDA知晓许多药品生产商使用外部独立的合同设施，比如检测实验室、合同包装商，和定制磨具商，将外部设施作为生产商自身设施的延伸。 …(b) The Food and Drug Administration is aware that many manufacturers of pharmaceutical products utilize extramural independent contract facilities, such as testing laboratories, contract packers or labelers, and custom grinders, and regards extramural facilities as an extension of the manufacturer's own facility. 点评：FDA将申办者视为生产商，外包合同设施是这类生产商的一种延伸。
…(b)如果某人仅参与符合这些监管要求的某些操作，并不参与其他，该人只需要符合这些适用于他或她参与的这些操作的监管要求。 (c) Phase 1使用的研究用药品，正如本章312.21(a)所述，符合 21 U.S.C. 351(a)(2)(B)法定要求。此类药品的生产豁免符合part 211监管要求。 …(b) If a person engages in only some operations subject to the regulations… and not in others, that person need only comply with those regulations applicable to the operations in which he or she is engaged. (c) An investigational drug for use in a Phase 1 study, as described in 312.21(a) of this chapter, is subject to the statutory requirements set forth in 21 U.S.C. 351(a)(2)(B). The production of such drug is exempt from compliance with the regulations in part 211 of this chapter… 点评：申办者需要符合他们进行的活动所适用的cGMPs（但不需要符合他们不进行的活动的监管要求）。Phase 1 研究用药品豁免符合21 CFR 211。
申办者对以下负责…尊重研究工作，维护IND的有效性，…在每个研究阶段都需要提交充足的信息以确保研究用药品的成分、质量、纯度和规格 需要[IND]信息增补的信息举例，包括：(1)新毒性、化学、或其他技术信息 “Sponsors are responsible for … maintaining an effective IND with respect to the investigations, … in each phase of the investigation sufficient information is required to be submitted to assure the proper identification, quality, purity, and strength of the investigational drug… Examples of information requiring an [IND] information amendment include: (1) New toxicology, chemistry, or other technical information…” 点评：申办者负责保证CMC变更是在IND或增补的范围内。
API的生产应当实施与临床研究阶段适用的cGMP，以及考虑该指南中关于生产Phase 1研究用药品所使用的API的建议。 “Manufacturers of APIs should implement CGMP appropriate to the stage of clinical development and consider the recommendations described in this guidance for the manufacture of APIs used in Phase 1 investigational drugs.” 点评：申办者应考虑Phase 1指南以评估API生产中与阶段（Phase）相适应的质量问题。
“ CGMP包括生产商为确保研究用药品的安全性和质量而采取的步骤。 此信息应在IND中提交给FDA。 通过FDA的IND授权，如果受试者存在安全性风险，FDA可以采取适当的措施来解决生产问题……” “因此，一家财务拮据的公司可能会选择使用指南中建议的方法以外的一种更便宜的方法，但这种方法在确保患者安全方面，必须符合相关监管要求，该公司在使用替代方法前，应谨慎咨询FDA。” “CGMP consists of steps that a manufacturer takes to ensure the safety and quality of the investigational drug. This information is submitted to FDA in the IND. Through FDA’s IND authority, FDA has the ability to take appropriate actions to address manufacturing issues if there is a safety risk to subjects…” “Therefore, a financially strapped company may choose to use a less expensive approach other than the one recommended in a guidance, but the alternative approach must comply with the relevant statutes and regulations in assuring patient safety, and the company would be prudent to consult FDA before using the alternative approach.” 点评：临床I期指南是FDA关于在临床I期实施和强调cGMP将如何影响安全性的想法，也是临床I期的目的。FDA将IND的内容作为监管的工具，根据IND中CMC可能的安全风险决定研究可以进行，或是需要暂停或结束。如果用了指南之外的替代性方法需要非常谨慎，且与FDA充分沟通。 9. 联邦公报临床I期豁免的解释 2008年7月15日， 评论24 “……未经培训的人员放行原料违反了美国CGMP……[Ph1指南]指出，在非常有限并且合理的情况下，只有在CGMP和质量控制职能方面受过培训的人员才应承担生产和放行的责任 。” “…release of material by an untrained person violates United States CGMP…[the Ph1 Guidance] indicates that, under very limited circumstances and where justified, only a person trained in CGMP and quality control functions should be given the dual responsibility of manufacture and release.” 点评：申办者的放行须有受过cGMP和质量体系培训的人进行（不一定非要是质量部门的人）。 作者：识林-辛夷 延伸阅读 临床早期药品生产的 GMP 合规是避免申请被拒的关键 2019.10.22 研发阶段的质量研究是否应该实施 GMP 管理 2017.10.17 参考资料 适用岗位：
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