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欧盟修订思考性文件，概述动物测试的替代方法
出自识林
2025-02-18
欧洲药品管理局（EMA）于 2 月 13 日发布了题为“当前人用药监管检测要求和实施 3R（替代、减少、优化）机会”的思考性文件，系统梳理了制药商可用的非动物替代测试方法，旨在推动减少、优化和替代药物研发中的动物试验。
该文件是对 2018 年版本的重大更新，并与国际 3R 原则行动相呼应。EMA 表示，文件将"鼓励申办人开发新型 3R 方法并提交监管审评"，同时作为 2016 年《3R 测试方法监管接受原则指南》的后续补充，进一步完善监管框架。
思考性文件以表格形式系统呈现了 EMA 各工作组管辖领域内动物试验的监管要求及 3R 替代方案，涵盖人用药品委员会（CHMP）、兽药委员会（CVMP）、欧洲药典委员会，以及非临床工作组、生物类似药工作组、生物制品工作组、疫苗工作组和先进疗法委员会（CAT）的具体规范。
下面是一些重点替代技术示例。
- 内毒素检测革新：CHMP/CVMP 质量工作组与欧洲药典委员会批准使用重组因子C（rFC）法替代鲎血检测注射剂内毒素，减少对濒危鲎的依赖。
- 热原试验转型：兔热原试验（RPT）被单核细胞激活试验（MAT）全面取代，新规将于2025年7月实施，相关药典章节将于2026年废止。
- 放射性药物优化：锝（99m TC）系列注射剂等放射性药品的生理分布研究取消啮齿类动物试验，强调通过合成工艺控制替代活体实验。
思考性文件特别指出，生物类似药开发中动物试验的价值有限，EMA 正在起草《生物类似药定制化临床开发路径思考性文件》，拟进一步减少非必要活体研究。在先进疗法领域，建议采用基于风险的评估策略，结合类器官、芯片器官等体外模型替代传统动物模型。
该草案反馈意见截止期为 2025 年 6 月 30 日。EMA 强调，当前文件是"3R 方法实施现状的快照"，随着技术进步，未来将有更多替代方案被纳入监管体系，但所有方法必须以"不损害患者安全与疗效"为前提。
识林-椒
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【文件概要】
该文件修订了2015年版本，整合了当前人用药监管检验要求中实施3R原则（替代、减少、优化）的新方法。文件按EMA工作组的职责领域分类，以表格形式列出动物试验要求及已实施的3R机会，包括质量（QWP）、非临床（NcWP）、生物制品（BWP）、疫苗（VWP）、先进疗法（CAT）及生物类似药（BMWP）等模块。指南强调，若申请人能提供科学依据证明3R方法在质量、安全或有效性方面等效，可偏离现有要求。文件鼓励开发新型3R方法并通过科学建议程序或创新工作组（ITF）寻求监管认可，同时指出未来可能接受更多3R方法，但需确保患者安全不受影响。 【适用范围】
本文适用于欧盟范围内的人用药（包括化学药、生物制品、疫苗、先进疗法及生物类似药）的研发与注册。企业类型涵盖大型药企、生物技术公司、CRO/CDMO等。文件不适用于兽药，相关要求见平行文件（EMA/CHMP/CVMP/JEG-3Rs/740772/2015）。 【影响评估】
本文通过系统梳理动物试验要求及替代方案，推动行业减少动物使用。对药企的主要影响包括：明确可替代动物试验的现有方法（如体外效力测试、微采样技术）、简化非临床研究设计（如整合安全性药理学终点），以及提供新兴技术（如器官芯片、虚拟对照组）的监管路径。生物类似药开发中，非临床体内试验的价值被进一步弱化，强调基于分析可比性。 【实施建议】 - 必读岗位及建议：
- 注册：关注3R方法在申报资料中的科学论证要求，优先引用已认可的替代方法。
- 研发：在非临床研究中整合安全性药理学或遗传毒性终点，减少独立动物试验；探索微生理系统（MPS）用于肝毒性预测。
- QA：监督MAT或BET替代兔热原测试的实施（2025年7月生效），确保符合Ph.Eur.新章节5.1.13。
- 生物制品生产：评估抗体生产中噬菌体展示技术替代动物免疫的可行性。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 【文件概要】
该指南依据欧盟2010/63/EU指令，提出在人用和兽用药品监管测试中应用3R原则（替代、减少、优化）的框架。文件定义了监管接受的科学和技术标准，包括测试方法的可用性、相关性、使用背景及可靠性。指南描述了3R测试方法监管接受的路径，涵盖正式验证（如EURL ECVAM和EDQM程序）与非正式验证途径（如个案评估）。EMA通过科学建议程序（如SAWP资格认定）支持创新方法的开发与接受。文件适用于非临床测试、靶动物安全性与有效性研究、残留物测试及生产过程中的质量控制，旨在推动减少动物使用的替代方法在监管体系中的应用。 【适用范围】
本文适用于欧盟范围内人用和兽用药物的非临床测试、靶动物安全性与有效性研究、食品生产用兽药的残留物测试及生产质量控制。涉及药品类型包括化学药、生物制品和疫苗，企业类别涵盖大型药企、Biotech及CRO/CDMO。 【影响评估】
本文要求企业在药品开发中优先采用3R原则的测试方法，可能增加非临床研究的设计复杂性和前期验证成本，但长期可降低动物试验依赖并加速监管审批。企业需评估现有测试策略与指南的兼容性，必要时调整研发流程。 【实施建议】 - 非临床研究（Non-clinical）：必读。评估现有动物试验方案，优先采用已验证的3R替代方法，参与EMA科学建议程序。
- 质量控制（QA）：必读。审查生产批次控制流程，推动体外方法替代药典动物试验，参与EDQM标准化项目。
- 注册（Regulatory）：必读。在申报材料中明确3R方法的应用依据，跟踪EMA资格认定意见更新。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
