首页 > 资讯 > 欧盟延长安全信号检测试点至 2021 年底

出自识林

2020-01-08

安全信号是指新的或已知的可能由药物造成，并需进一步研究的不良事件的信息，它的来源包括：自发报告、临床研究、科学文献等。欧盟法规要求上市许可持有人（MAH）持续监测药物警戒系统数据，并向欧洲药品管理局（EMA）和成员国药监局报告检测到的经验证的安全信号。

欧盟的安全信号检测试点开始于2018年2月，初始计划时间为1年。2018年10月，EMA和欧盟委员会（EC）第一次延长该试点（为了获得更多经验），但并未给出明确的时间限。2019年12月，EMA和EC同意延长该试点至2021年底。

2010年12月，欧盟通过了新的法令Directive 2010/84/EU和法规Regulation (EU) No 1235/2010，并在2012年6月发布了实施法规Commission Implementing Regulation No 520/2012（中译），提供了操作层面的细节，其中条款18要求，EMA、成员国药监局和上市许可持有人（MAH）应持续监测药物警戒系统数据（Eudravigilance database），并要求MAH向EMA和成员国药监局报告经验证的安全信号。

2017年11月22号，EMA启动了新的药物警戒系统（EudraVigilance），并在2018年2月开始了安全信号检测试点。试点计划要求额外监测（Additional monitoring）药品列表（更新时间：2018/07/18，共293个品种，详细列表请查看EMA topic Signal management）中活性物质的MAH在药物警戒系统中监测这些药物，并向EMA和成员国药监局报告确认的安全信号。其他未列入表中药品的MAH也可以使用新的药物警戒系统，并从中获取数据，但在试点期间，他们没有持续监测和报告的义务。

EMA应在2019年9月完成试点第一年的报告（该报告还未公开发布），包括工作量和过程。2019年10月的管理委员会会议上，EMA表示，安全信号检测试点主要的结果是，MAH通知了相对较少的安全信号（截止到2018年末为6个，2018全年为114个），并且只有一个值得药物警戒风险评估委员会（PRAC）评估。这些通知给EMA和相关成员国带来了巨大的工作量，可能会将资源从对公共卫生有更高影响的其他活动中转移出去。另外，EMA还补充道，可以通过修订关于新要求的委员会实施法规（Commission Implementing Regulation No 520/2012）来缓和这种事倍功半的情况。下一阶段的计划会包含修改实施法规和延长试点期的讨论，如不把药物警戒信号检测的要求延伸到所有MAH。

欧盟安全信号管理程序简介

欧盟（安全）信号管理程序（Signal Management Process）主要关注不良结果，基于ICSR的检查、监督系统或研究的整合数据、文献信息等判断是否有与活性物质或药物相关的新的风险产生，或已有的风险是否发生变化。

信号管理包括6部分工作，分别为：信号检测、信号验证、信号确认、信号分析和排序、信号评估和行动建议。其中信号检测和信号确认由EMA、成员国药监局、MAHs共同完成，信号分析和排序、信号评估和行动建议则由PRAC完成。EMA和成员国药监局分别对集权程序获批药物（CAPs）和各成员国内上市药物（NAPs）进行安全信号检测。

欧盟信号管理程序流程示意

潜在的安全信号需要更多数据判断是否需要进一步分析。首先是对所有ICSRs的评估，能获得病人的统计学信息、结果是否致命、是否有其他一同使用的药物、相关的不良反应等信息。在评估过程中，还需要考虑临床相关性、暴露量、时态关联（temporal association）、生物学似真性（biological plausibility）、停止用药和再激发、不良反应的严重性和结果等。其他的信息来源，如文献和试验结果都可能帮助支持或反驳相关性。

EudraVigilance是潜在安全信号最重要的来源，2018年EMA共审查2204个潜在安全信号，其中78.7%来源于该数据库。数据库中包含的安全信息通过电子反应监测报告（eRMRs）进行持续筛选，其中额外监测药物（即试点中要求MAHs监测和报告的药物）每两周生成一次，其他药品每月生成一次。EMA和成员国每年通常分别要对超过2000个潜在安全信号进行评估，约2%通过验证，如2018年共114个（EMA和成员国分别验证74个和40个）经验证的安全信号。

PRAC对安全信号进行评估后会给出行动建议，包含以下一种或多种组合：

• 目前不需要进一步评估或行动；
• 需要更多信息，包括：
  • 监测任何相关新的信息；
  • 对EudraVigilance数据库或其他数据来源进行额外分析；
  • 需要MAH在后续PSUR或递交ad-hoc PSUR，提供更多数据；
  • 由MAH开展上市后安全研究；
• 需要监管行动，如：
  • 通过变更来更新产品信息（产品特征总结和包装说明书）和/或风险管理计划；
  • 转介程序（EMA代表欧盟对特定药物或某一类药物类别进行科学评估，该药或该类药物被“转交”给EMA，以便EMA对整个欧盟的提出统一建议）；
  • 紧急安全限制；

2012.09-2018.06的数据显示，欧盟共处理了超过26,000个潜在安全信号，由PRAC进行评估的共465个，其中50.3%的建议是更新产品信息，34%是PSUR中的常规药物警戒和监测，3.8%为转介程序。

2012-2018年PRAC行动建议统计

作者：识林-栀

参考资料

[1] Joanne Potts, Georgy Genov, Andrej Segec, June Raine, Sabine Straus, Peter Arlett. Improving the Safety of Medicines in the European Union: From Signals to Action. Clinical Pharmacology & Therapeutics.

[2] Ian Schofield. EU Safety Signal Detection Pilot Extended Again.

[3] EMA topic Signal management

[4] EMA topic Legal framework: Pharmacovigilance

[5] EMA newsletters What’s new in pharmacovigilance - QPPV Update - Issue 2 – 2018.

[6] EMA 2018 annual report on Eudravigilance for the European Parliament, the Council and the Commission.