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法国临床试验惨案：美国FDA审查未发现相似安全性风险
出自识林
法国临床试验惨案：美国FDA审查未发现相似安全性风险
2016-08-13
FDA于8月12日发布关于对法国临床试验惨案审查的更新，表示“基于可用信息，BIA 10-2474表现出的独特毒性没有扩展到其它同类FAAH抑制剂药物。”FDA关于在法国临床试验惨案中涉及的脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）抑制剂的异常毒性的结论可能重新恢复其它同类药品在美国的临床试验。FDA表示正在与申办人合作建立FAAH抑制剂在美国研究的适当路径。
BIA 10-2474由葡萄牙制药商Bial公司制造，法国合同研究机构Biotrail负责该药的I期临床试验。临床试验于1月11日几名健康志愿者遭受神经系统不良反应后中止。整个事件导致1人死亡，5人住院。【识林资讯 - I期临床试验也可能存在巨大风险 - 法国临床试验惨案】
虽然并没有在美国开展BIA 10-2474临床试验，FDA仍于1月22日宣布与欧洲药品管理局和法国国家药品安全管理局（ANSM）合作以更好地了解在试验中发生了什么。FDA表示完成了与BIA 10-2474有关的安全性信息以及正在美国研究的相关药品的潜在影响的全面审查。FDA表示，“基于这些发现，FDA正在与申办人合作建立FAAH抑制剂在美国研究的适当路径。我们也正在努力确保参与FAAH抑制剂临床试验的健康受试者、患者和研究人员充分了解这些实验性治疗药物的风险和潜在获益。”
Janssen两个研究暂停
FAAH抑制剂干扰在神经系统中参与细胞功能的酶，已在若干神经障碍症中研究了潜在的治疗获益。FDA表示，不能对任何目前或待定的研究用新药（IND）申请的状态发表评论。然而，FDA表示，在与申办人合作开展评估以帮助确保参与试验的受试者的安全时，可能暂停IND和临床试验。法国惨案导致在美国至少有几个FAAH抑制剂研究暂停或终止IND临床试验。
Janssen公司对于JNJ-42165279在社交焦虑症和焦虑困扰的严重抑郁症患者中的两个II期临床研究暂停给药。根据ClinicalTrials.gov网站上的清单显示，在暂停之前，两项研究分别计划于2017年11月和2018年3月完成。
Janssen表示，“我们很高兴看到来自FDA的利好消息，并期待与FDA就FAAH抑制剂项目密切合作。”
耶鲁大学关于辉瑞化合物的三个研究
ClinicalTrials.gov网站上的搜索显示辉瑞公司的FAAH抑制剂候选药物PF-04457845有三个II期临床研究，已经暂停招募，IND临床试验处于暂停状态。所有三个研究是由耶鲁大学研究人员而不是辉瑞申办的。
国家药物滥用研究所与耶鲁大学合作开展一项研究评估辉瑞化合物作为大麻戒断的治疗药物。研究的目标完成日期是2016年12月。美国抽动秽语症协会是涉及成人抽动秽语综合征的耶鲁试验的合作者，该试验预定于2017年12月完成。第三个耶鲁研究是评估在促进条件化恐惧下大麻素受体增强的影响。目标完成日期为2017年5月。
PF-00457845似乎并不是辉瑞的重点。辉瑞于2014年10月启动II期临床研究，用以评估化合物对创伤后应激障碍患者中血氧水平依赖功能性磁共振成像信号的影响。然而，在ClincialTrials.gov上2015年11月的更新显示研究“根据辉瑞投资组合优先级而不是由于PF-04457845的安全性和/或有效性考虑或风险获益评估”被叫停。研究仅入组了14名参与者。ClincialTrials.gov上研究结果部分显示，没有做药效评价，“原因是由于药物临床质量管理规范不合规导致数据可靠性和质量问题从而研究被提前终止后原计划的分析方面的变化”。
辉瑞没有对PF-04457845的状态问题作出任何回应。
关注剂量和递增
如果FAAH抑制剂试验恢复，可能面临着在给药剂量和剂量递增方面的新限制。
FDA的声明没有具体指出BIA 10-2747在FAAH抑制剂中特有的毒性路径。但可以在4月份法国药监局ANSM成立的临时专家科学委员会（CSST）对试验失败背后原因的调查报告 中发现一些线索。委员会表示，药品的毒性反应最有可能是由于靶标酶的弱特异性引起的药物成分附着在其它脑细胞结构上，重复剂量使用大大超出导致完全和长期的FAAH抑制的剂量，并且在大脑中有可能逐步积累。毒性最可能的作用机制是其它丝氨酸水解酶的抑制和咪唑-吡啶“离去基团”的有害作用。
调查委员会提出了对法国试验中剂量递增的担忧，并指出这种迅速而急剧的剂量增加尚未在其它FAAH抑制剂试验中使用。委员会表示，“对于CSST来说重要的是科学和监管界应该注意这方面，这对于志愿者的安全性是非常重要的。”
委员会的报告包括关于剂量调整、剂量递增、数据透明度以及欧洲和其它国际监管机构为防止未来类似临床试验灾难考虑实施的其它政策。
整理：识林-椒
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