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法国临床试验惨案第二次调查结论：低剂量试验没有危险信号
出自识林
法国临床试验惨案第二次调查结论：低剂量试验没有危险信号
2016-12-20
法国国家药品安全管理局（ANSM）于11月25日发布了另一份关于Bial的FAAH抑制剂BIA 10-2474临床I期试验的报告（法文报告），这次的报告是关于服用剂量低于第五组试验志愿者（在这一组中一名志愿者死亡，四名因神经损伤住院）的80名志愿者的临床和脑核磁共振成像（MRI）数据。
报告的结论是，80名志愿者中的一半确实显示出一些症状，但这些症状符合首次人体（FIH）研究中可能预期的症状，并且不与第五组志愿者中的观察类似，第五组志愿者是在试验的多剂量递增（MAD）阶段给予50mg剂量的实验药物。
ANSM希望这份最新的报告至少可以帮助平息Le Figaro报于10月份提出的关于试验中的一些数据被隐藏以及一些低剂量的神经性副作用没有被报道的主张。在Le Figaro的报道之后，ANSM发布了一份声明，否认压下了任何这类信息，不论是法国社会事务监察机构（IGAS）还是司法当局。ANSM补充指出，在试验结束后成立的临时专业科学委员会（CSST）的独立专家在四月提交了一份报告，审查了整个临床前、毒理学和药理学卷宗，发现没有迹象表明可以阻止BIA 10-2474从临床前进展到临床研究。
新委员会，新报告
这份最新报告是由ANSM设立的第二个CSST完成的，专门研究临床和MRI数据。ANSM强调委员会的工作是“完全独立于Bial、Biotrial（开展I期临床研究的CRO）、ANSM、志愿者、检查志愿者的神经病学家以及执行MRI扫描的局部神经放射学家。”ANSM还补充表示，委员会的专家均是根据自愿原则加入工作的。
在11月25日发布的报告中，委员会注意到第一次CSST的结论，在第五组的五名志愿者（包括一人死亡，四人住院）中出现的神经学不良反应“明显与受试者有关系”，虽然确切的作用机制尚未阐明。第五组包括总共六名志愿者，其中一名没有神经损伤。
在试验中止后，卫生部长Marisol Touraine表示，服用药物的所有志愿者应在1月20日和2月19日之间接受临床评估和脑部MRI。在一名志愿者中发现异常，提示脑血管事件，因此五月份部长要求对所有结果进行单独的独立评估。
随后，ANSM成立了新的CSST，包括神经学、药理学和放射学专家。CSST获得了在试验期间志愿者报告的不良事件摘要、同意参加咨询的患者信息以及脑部MRI扫描。
临床和MRI证据
委员会注意到，在临床I期试验期间，共用84名志愿者服用了BIA 10-2474。他们中的80人神经临床数据可用，79人MRI数据可用。审查临床数据，委员会发现其中40名志愿者没有显示神经症状。其余显示神经症状的28人或者已经得以解决（21人）或者持续一段时间（7名）。
第一种类型包括头痛、与直立性低血压或发热相关的眩晕感觉、视觉障碍、腰痛、感觉异常、瞳孔扩大、注意力集中问题等。第二种类型包括头痛、乏力、注意力难以集中、睡眠问题、双手疼痛等。十二名志愿者在试验完成15天后报告了类似的症状。委员会发现，所有表现出症状的志愿者的神经学检查都是正常的。
关于MRI扫描，37名志愿者的结果被认为是正常的，而在另外42名志愿者中，专家组中两个放射科医师中至少一人发现一个或多个异常。这些异常包括T2/FLAIR白质高信号和脉络丛囊状，以及点状低信号。
在一个志愿者中还存在小脑梗塞后遗症的情况，委员会指出尽管不可能排除试验药物施用和中风之间的因果关系，但这似乎是不可能的，因为后遗症与MAD第五组中所见的病变不同，认为应该是血栓栓塞性中风。
结论
委员会表示，从总体上看临床证据，28名志愿者中发生的不良神经事件“与志愿者参与首次人体试验的医学文献数据相一致。”此外，报告表示，在志愿者参加研究后的一个月到六个月之间，神经科医生的临床检查中没有看到潜在信号显示脑损伤的迹象，“即使在报告了某些症状的持续性的七名志愿者中也没有看到这样的迹象。”
另外，在MRI扫描中看到的异常频率也与医学文献的数据一致，“医学文献报道了在约50%的平均年龄参与生物医学研究的健康志愿者中存在此类异常。”最常见的事件是T2/FLAIR白质高信号，文献表示该异常不特异于任何特定机制或疾病，但倾向于随着诸如年龄、血管风险和更强大的MRI设备提供的更好的特殊分辨率等因素而增加。
最后，报告表示，服用BIA 10-2474的志愿者报告的症状的性质和频率“与首次人体研究中的观察相符，并且在其描述或严重性方面并与在MAD第五组中住院志愿者的观察并不相似。”此外，报告还补充指出，MRI扫描显示的异常“与那些参与生物医学研究的健康志愿者中偶然发现的异常一致，与在MAD第五组中观察到的非常特殊的脑部病变完全不同。”
Biotrial表示，该报告与公司从一开始就说的是一致的，并“确认分子毒性以不可预见的方式发生”。在早期研究组中的发现与“50mg组在症状和MRI扫描方面都不相关。”
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整理：识林-椒
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参考资料
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