申报和审评数字化变革的回顾与展望:KASA,PQ CMC,Accumulus Synergy,以及ICH M4Q(R2)
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申报和审评数字化变革的回顾与展望:KASA,PQ CMC,Accumulus Synergy,以及ICH M4Q(R2)
笔记 2022-10-26 美国FDA将在11月2-3日举行一场特殊的专家会,讨论质量成熟度和KASA。FDA 将在这场会上寻求业界和公众对KASA愿景的意见,并计划在未来5年内扩大KASA。另外,第6次2022年FDA/PQRI(Product Quality Research Institute,药品质量研究协会)联合会议预期将在年底举办。 在这两次重要的会议之前,识林在此梳理回顾相关概念和进展,与读者一起展望这一系列数字化监管变革的未来。 也许,KASA之类的缩写,读者已经比较陌生,即使平时有耳闻,也觉得相当遥远(KASA 相关往期报道请点击文首KASA标签阅览)。那么不妨思考下列几个切身相关的问题:
想来,上述问题,听起来距离要近多了。其实,它们对应的正是:
KASA和PQ/CMC的回顾与展望 KASA,即Knowledge-aided Assessment and Structured Application的缩写, 知识辅助评价和结构化申请。其倡议人、FDA新药质量审评办公室主任余煊强博士认为译为“智能评价和结构化申请”更能反映其精髓。 PQ/CMC,对应的是FDA Pharmaceutical Quality Electronic Data Standards,FDA药品质量电子数据标准。 以下这张ppt,直接呈现了两者的关系: 其要点是: KA,即知识辅助评价,是FDA内部的事(internal piece),目前用于口服固体仿制药的审评,正在用于生物制品,逐步适用于新药审评; 那么,KA到底是个什么样子呢? 由上面ppt(KASA在生物制品原液审评时的应用)可以看出,KA最终形成的是一种“仪表盘”或者“玻璃板”(glass pane),包含超链接的结构化数据集合,区别于eCTD的叙事式(narrative)呈现。如果说eCTD是将CTD资料每一页进行结构化,那么KA则是要把CTD资料里每一个数据进行结构化。可想而知,“横向对比”将更加方便,而“企业讲的故事”(即下的结论)是否得当,将更加容易得到验证。试想,如果审评人员可以看到多个月份的杂质变化趋势图和实时计算的RSD,那么“稳定性研究过程中杂质变化不大”这句话是否还能得到采信? SA,是结构化申请,FDA认为是外部的事(external piece),需要企业端的配合。其中,ICH M4Q解决的是“申报什么?”和“以什么格式申报?”的问题,而PQ/CMC则是FDA为企业(当然也为了自身)开发的一套数据转换标准,可以将企业提交的eCTD中的数据提取出来,进行结构化整合,形成某种统一的模板。 典型的PQ/CMC如下面几张ppt所示: 一个大家都很熟悉的“死”的pdf扫描版质量标准,审评人员通常只能凭记忆,或者摘录数据到excel上,才能进行数据分析: 在PQ/CMC的数据转换之后,这张pdf“活”了过来,形成了标准化、结构化、各自分离的数据元素,才能被KA所提取利用,实现数据的结构化呈现。
2021年12月份第5次FDA/PQRI会上有企业问了两个问题,值得一提。其一,企业是否可以参与KASA?其二,企业如何知道自家产品正在被KASA系统审评?出席会议的FDA官员们,回答既官方,也比较坦率:企业只能是以沟通的方式参与KASA的构建,企业也无从得知KASA是否用于自家产品,因为首先,这样会造成FDA“双标”的口实(this means we have a double standard),不过企业也没必要知道,因为KASA是审评工具,采用了更高效的工具,并不意味着法规标准的降低或提高。企业与其操心这个,不如早做准备,开始自身的研发注册信息化变革,“早点到机场,飞机起飞前及时登机”(来自余煊强博士的比喻)。 KASA的路线图 2015,质量风险管理仪表盘; 2016,小型团队开发KASA原型,用于口固制剂评价; 2017,多次迭代和测试; 2018,生物药KASA模型开发和测试; 2019,药品制造用KASA模型开发和测试;KASA1.0用于仿制药口固审评; 2020,KASA2.0用于仿制药口固审评; 2021,KASA3.0用于制剂,生物药,口固药品制造,启用; 2022,KASA4.0,开发原料药模块;ALT执行总结; 2023,新药物制剂,包括EC(既定条件)模块;适用液体制剂; 2024,IND模块,上市后变更模块,并开始启动BLA(生物制品许可)模块开发; 2025,继续开发BLA模块。 药企与行业协会推进Accumulus Synergy,监管机构乐见其成 上文提到FDA建议企业“早点到机场”,那么Accumulus Synergy正是那座“机场”了。 Accumulus令人联想到Accumulate,意为积累,synergy则有协同增效的意思,识林曾有报道。 上面的ppt,可以概览Accumulus Synergy的宏大愿景:
目前,Accumulus由罗氏,强生,赛诺菲,辉瑞等跨国制药巨头赞助,尽管FDA,EMA,Pmda等监管机构不能直接参与,但PQRI会上双方一起站台推广。可以明显看出,这个愿景一样是监管部门所期待的。 M4Q(R2)的修订进程 IT技术引领数据呈现形式的变革,但到底该呈现哪些数据,还是着落到CTD上。 注册人员天天打交道的CTD格式,来自于ICH M4Q(R1),于2002年定稿,距今已20年。FDA余煊强博士正在推动M4Q修订,这也意味着大家耳熟能详的CTD终于迎来变革。 那么,为什么要修订?余博士阐述了系列有待新版M4Q解决的问题:
M4Q(R2)的工作计划 2021,概念文件和业务计划; 2022,专家工作组面对面会议,达成Step1;专家工作组起草技术文件; 2023,达成Step2和Step3,即ICH成员国就技术文件达成一致,签署了技术文件的初稿(draft guidance),以及各个国家的药监机构和企业咨询讨论,并把反馈发给ICH委员会(Steering Committee )秘书处; 2024,达成Step4,采纳ICH统一后的指导原则; 2025,组建执行工作组,提供培训,并开始监督M4Q(R2)的实施。 作者:识林-实木 识林®版权所有,未经许可不得转载 适用岗位:
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