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申报和审评数字化变革的回顾与展望：KASA，PQ CMC，Accumulus Synergy，以及ICH M4Q(R2)
出自识林
申报和审评数字化变革的回顾与展望：KASA，PQ CMC，Accumulus Synergy，以及ICH M4Q(R2)
2022-10-26
美国FDA将在11月2-3日举行一场特殊的专家会 ，讨论质量成熟度和KASA 。FDA 将在这场会上寻求业界和公众对KASA愿景的意见，并计划在未来5年内扩大KASA。另外，第6次2022年FDA/PQRI（Product Quality Research Institute，药品质量研究协会）联合会议预期将在年底举办。
在这两次重要的会议之前，识林在此梳理回顾相关概念和进展，与读者一起展望这一系列数字化监管变革的未来。
也许，KASA之类的缩写，读者已经比较陌生，即使平时有耳闻，也觉得相当遥远（KASA 相关往期报道请点击文首KASA标签 阅览）。那么不妨思考下列几个切身相关的问题：
审评人员到底是怎么看资料的？会横向对比吗？会接受我讲的“故事”吗？尺度一致吗？结论公平吗？
ICH M4Q （即CTD的质量部分，2.3与3.2）要变了吗？我们要用新的格式提交资料了吗？
想来，上述问题，听起来距离要近多了。其实，它们对应的正是：
KASA ，PQ/CMC，Accumulus Synergy是什么？进展如何？下一步规划是什么？
KASA和PQ/CMC的回顾与展望
KASA 知识辅助评价和结构化申请 。其倡议人、FDA新药质量审评办公室主任余煊强博士认为译为“智能评价和结构化申请”更能反映其精髓。
PQ/CMC ，对应的是FDA Pharmaceutical Quality Electronic Data Standards，FDA药品质量电子数据标准。
以下这张ppt，直接呈现了两者的关系：
其要点是：
KA ，即知识辅助评价，是FDA内部的事（internal piece），目前用于口服固体仿制药 的审评，正在用于生物制品 ，逐步适用于新药审评；
那么，KA到底是个什么样子呢？
由上面ppt（KASA在生物制品原液审评时的应用）可以看出，KA最终形成的是一种“仪表盘”或者“玻璃板”（glass pane），包含超链接的结构化数据集合，区别于eCTD的叙事式（narrative）呈现。如果说eCTD是将CTD资料每一页 进行结构化，那么KA则是要把CTD资料里每一个数据 进行结构化。可想而知，“横向对比”将更加方便，而“企业讲的故事”（即下的结论）是否得当，将更加容易得到验证。试想，如果审评人员可以看到多个月份的杂质变化趋势图和实时计算的RSD，那么“稳定性 研究过程中杂质 变化不大”这句话是否还能得到采信？
SA ，是结构化申请，FDA认为是外部的事（external piece），需要企业端的配合。其中，ICH M4Q 解决的是“申报什么？”和“以什么格式申报？”的问题，而PQ/CMC则是FDA为企业（当然也为了自身）开发的一套数据转换标准，可以将企业提交的eCTD中的数据提取出来，进行结构化整合，形成某种统一的模板。
典型的PQ/CMC如下面几张ppt所示：
一个大家都很熟悉的“死”的pdf扫描版质量标准 ，审评人员通常只能凭记忆，或者摘录数据到excel上，才能进行数据分析 ：
在PQ/CMC的数据转换之后，这张pdf“活”了过来，形成了标准化、结构化、各自分离的数据元素，才能被KA所提取利用，实现数据的结构化呈现。
要注意的是，目前牵头KASA的是OPQ（药品质量办公室），因此目前KASA仅被用于药品质量评价，即所谓“药学评价”。是否应用于临床，并未有实质动作，也不在OPQ职权范围之内。但多位FDA官员表现出对数字化审评前景的坚定信心。
综上，企业提交CTD 或eCTD （FDA认为两者并无本质不同），FDA的OPQ利用PQ/CMC将其转化（这个过程称为SA），用于KA系统，提高审评效能。
2021年12月份第5次FDA/PQRI会上有企业问了两个问题，值得一提。其一，企业是否可以参与KASA？其二，企业如何知道自家产品正在被KASA系统审评？出席会议的FDA官员们，回答既官方，也比较坦率：企业只能是以沟通的方式参与KASA的构建，企业也无从得知KASA是否用于自家产品，因为首先，这样会造成FDA“双标”的口实（this means we have a double standard），不过企业也没必要知道，因为KASA是审评工具，采用了更高效的工具，并不意味着法规标准的降低或提高。企业与其操心这个，不如早做准备，开始自身的研发注册信息化变革，“早点到机场，飞机起飞前及时登机”（来自余煊强博士的比喻）。
KASA的路线图
2015，质量风险管理 仪表盘；
2016，小型团队开发KASA 原型，用于口固制剂评价；
2017，多次迭代和测试；
2018，生物药KASA模型开发和测试；
2019，药品制造用KASA模型开发和测试；KASA1.0用于仿制药 口固审评；
2020，KASA2.0用于仿制药口固审评；
2021，KASA3.0用于制剂，生物药，口固药品制造，启用；
2022，KASA4.0，开发原料药 模块；ALT执行总结；
2023，新药物制剂，包括EC（既定条件）模块；适用液体制剂；
2024，IND 模块，上市后变更模块，并开始启动BLA（生物制品许可 ）模块开发；
2025，继续开发BLA模块。
药企与行业协会推进Accumulus Synergy，监管机构乐见其成
上文提到FDA建议企业“早点到机场”，那么Accumulus Synergy正是那座“机场”了。
Accumulus令人联想到Accumulate，意为积累，synergy则有协同增效的意思，识林曾有报道 。
上面的ppt，可以概览Accumulus Synergy的宏大愿景：
生物标志物 数据库、实验室、患者、临床研究者、病历系统将数据接入到云端；
全球监管机构各取所需，调用上述信息开展审评工作（编者：似可理解为某种远超原辅包范畴的“关联审评 ”）；
可见Accumulus与KASA 和PQ/CMC之间巧妙地避开了交叉，也省去了很多协调的麻烦。前者更多的是企业行为，而且，即使FDA或EMA等监管部门对申报资料的要求难以协调，Accumulus也做好了“提供pdf资料”的准备。
目前，Accumulus由罗氏，强生，赛诺菲，辉瑞等跨国制药巨头赞助，尽管FDA，EMA，Pmda等监管机构不能直接参与，但PQRI会上双方一起站台推广。可以明显看出，这个愿景一样是监管部门所期待的。
M4Q(R2)的修订进程
IT技术引领数据呈现形式的变革，但到底该呈现哪些数据，还是着落到CTD上。
注册人员天天打交道的CTD格式，来自于ICH M4Q(R1) ，于2002年定稿，距今已20年。FDA余煊强博士正在推动M4Q修订，这也意味着大家耳熟能详的CTD终于迎来变革。
那么，为什么要修订？余博士阐述了系列有待新版M4Q解决的问题：
优化药品和生产信息，便于信息化处理，同时包含新兴概念，如先进制造，数字化，数据管理，人工智能，以及先进的分析工具；
改善质量模块2（即2.3药学研究信息汇总），体现风险和关键性评价内容，包含生命周期 管理内容。
M4Q(R2)的工作计划
2021，概念文件和业务计划；
2022，专家工作组面对面会议，达成Step1；专家工作组起草技术文件；
2023，达成Step2和Step3，即ICH 成员国就技术文件达成一致，签署了技术文件的初稿（draft guidance），以及各个国家的药监机构和企业咨询讨论，并把反馈发给ICH委员会（Steering Committee ）秘书处；
2024，达成Step4，采纳ICH统一后的指导原则；
2025，组建执行工作组，提供培训，并开始监督M4Q(R2)的实施。
作者：识林-实木
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