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申报和审评数字化变革的回顾与展望:KASA,PQ CMC,Accumulus Synergy,以及ICH M4Q(R2)

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出自识林

申报和审评数字化变革的回顾与展望:KASA,PQ CMC,Accumulus Synergy,以及ICH M4Q(R2)
CMC
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笔记

2022-10-26

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美国FDA将在11月2-3日举行一场特殊的专家会,讨论质量成熟度和KASA。FDA 将在这场会上寻求业界和公众对KASA愿景的意见,并计划在未来5年内扩大KASA。另外,第6次2022年FDA/PQRI(Product Quality Research Institute,药品质量研究协会)联合会议预期将在年底举办。

在这两次重要的会议之前,识林在此梳理回顾相关概念和进展,与读者一起展望这一系列数字化监管变革的未来。

也许,KASA之类的缩写,读者已经比较陌生,即使平时有耳闻,也觉得相当遥远(KASA 相关往期报道请点击文首KASA标签阅览)。那么不妨思考下列几个切身相关的问题:

  • CTD和eCTD之后,我们又要以新的形式提交资料了吗?
  • 审评人员到底是怎么看资料的?会横向对比吗?会接受我讲的“故事”吗?尺度一致吗?结论公平吗?
  • ICH M4Q(即CTD的质量部分,2.3与3.2)要变了吗?我们要用新的格式提交资料了吗?

想来,上述问题,听起来距离要近多了。其实,它们对应的正是:

  • KASA,PQ/CMC,Accumulus Synergy是什么?进展如何?下一步规划是什么?
  • ICH M4Q(R2)的修订进展?
KASA和PQ/CMC的回顾与展望

KASA,即Knowledge-aided Assessment and Structured Application的缩写, 知识辅助评价和结构化申请。其倡议人、FDA新药质量审评办公室主任余煊强博士认为译为“智能评价和结构化申请”更能反映其精髓。

PQ/CMC,对应的是FDA Pharmaceutical Quality Electronic Data Standards,FDA药品质量电子数据标准。

以下这张ppt,直接呈现了两者的关系:

其要点是:

KA,即知识辅助评价,是FDA内部的事(internal piece),目前用于口服固体仿制药的审评,正在用于生物制品,逐步适用于新药审评;

那么,KA到底是个什么样子呢?

由上面ppt(KASA在生物制品原液审评时的应用)可以看出,KA最终形成的是一种“仪表盘”或者“玻璃板”(glass pane),包含超链接的结构化数据集合,区别于eCTD的叙事式(narrative)呈现。如果说eCTD是将CTD资料每一页进行结构化,那么KA则是要把CTD资料里每一个数据进行结构化。可想而知,“横向对比”将更加方便,而“企业讲的故事”(即下的结论)是否得当,将更加容易得到验证。试想,如果审评人员可以看到多个月份的杂质变化趋势图和实时计算的RSD,那么“稳定性研究过程中杂质变化不大”这句话是否还能得到采信?

SA,是结构化申请,FDA认为是外部的事(external piece),需要企业端的配合。其中,ICH M4Q解决的是“申报什么?”和“以什么格式申报?”的问题,而PQ/CMC则是FDA为企业(当然也为了自身)开发的一套数据转换标准,可以将企业提交的eCTD中的数据提取出来,进行结构化整合,形成某种统一的模板。

典型的PQ/CMC如下面几张ppt所示:

一个大家都很熟悉的“死”的pdf扫描版质量标准,审评人员通常只能凭记忆,或者摘录数据到excel上,才能进行数据分析:

在PQ/CMC的数据转换之后,这张pdf“活”了过来,形成了标准化、结构化、各自分离的数据元素,才能被KA所提取利用,实现数据的结构化呈现。

  • 要注意的是,目前牵头KASA的是OPQ(药品质量办公室),因此目前KASA仅被用于药品质量评价,即所谓“药学评价”。是否应用于临床,并未有实质动作,也不在OPQ职权范围之内。但多位FDA官员表现出对数字化审评前景的坚定信心。
  • 综上,企业提交CTD或eCTD(FDA认为两者并无本质不同),FDA的OPQ利用PQ/CMC将其转化(这个过程称为SA),用于KA系统,提高审评效能。

2021年12月份第5次FDA/PQRI会上有企业问了两个问题,值得一提。其一,企业是否可以参与KASA?其二,企业如何知道自家产品正在被KASA系统审评?出席会议的FDA官员们,回答既官方,也比较坦率:企业只能是以沟通的方式参与KASA的构建,企业也无从得知KASA是否用于自家产品,因为首先,这样会造成FDA“双标”的口实(this means we have a double standard),不过企业也没必要知道,因为KASA是审评工具,采用了更高效的工具,并不意味着法规标准的降低或提高。企业与其操心这个,不如早做准备,开始自身的研发注册信息化变革,“早点到机场,飞机起飞前及时登机”(来自余煊强博士的比喻)。

KASA的路线图

2015,质量风险管理仪表盘;

2016,小型团队开发KASA原型,用于口固制剂评价;

2017,多次迭代和测试;

2018,生物药KASA模型开发和测试;

2019,药品制造用KASA模型开发和测试;KASA1.0用于仿制药口固审评;

2020,KASA2.0用于仿制药口固审评;

2021,KASA3.0用于制剂,生物药,口固药品制造,启用;

2022,KASA4.0,开发原料药模块;ALT执行总结;

2023,新药物制剂,包括EC(既定条件)模块;适用液体制剂;

2024,IND模块,上市后变更模块,并开始启动BLA(生物制品许可)模块开发;

2025,继续开发BLA模块。

药企与行业协会推进Accumulus Synergy,监管机构乐见其成

上文提到FDA建议企业“早点到机场”,那么Accumulus Synergy正是那座“机场”了。

Accumulus令人联想到Accumulate,意为积累,synergy则有协同增效的意思,识林曾有报道。

上面的ppt,可以概览Accumulus Synergy的宏大愿景:

  • 企业提交申报资料(或直接同步研发数据)到云端;
  • 生物标志物数据库、实验室、患者、临床研究者、病历系统将数据接入到云端;
  • 全球监管机构各取所需,调用上述信息开展审评工作(编者:似可理解为某种远超原辅包范畴的“关联审评”);
  • 可见Accumulus与KASA和PQ/CMC之间巧妙地避开了交叉,也省去了很多协调的麻烦。前者更多的是企业行为,而且,即使FDA或EMA等监管部门对申报资料的要求难以协调,Accumulus也做好了“提供pdf资料”的准备。

目前,Accumulus由罗氏,强生,赛诺菲,辉瑞等跨国制药巨头赞助,尽管FDA,EMA,Pmda等监管机构不能直接参与,但PQRI会上双方一起站台推广。可以明显看出,这个愿景一样是监管部门所期待的。

M4Q(R2)的修订进程

IT技术引领数据呈现形式的变革,但到底该呈现哪些数据,还是着落到CTD上。

注册人员天天打交道的CTD格式,来自于ICH M4Q(R1),于2002年定稿,距今已20年。FDA余煊强博士正在推动M4Q修订,这也意味着大家耳熟能详的CTD终于迎来变革。

那么,为什么要修订?余博士阐述了系列有待新版M4Q解决的问题:

  • 扩展M4Q适用范围,包含化学药和生物制品,乃至复杂药品,包括ADC,疫苗,先进疗法,细胞基因疗法和组织工程产品,和组合产品;
  • 明确生命周期管理要素在CTD中的位置;
  • 优化药品和生产信息,便于信息化处理,同时包含新兴概念,如先进制造,数字化,数据管理,人工智能,以及先进的分析工具;
  • 体现其他Q系列指南以及国际通行的同类指南的要求;
  • 更好的呈现药品开发和拟议的总体控制策略;
  • 改善质量模块2(即2.3药学研究信息汇总),体现风险和关键性评价内容,包含生命周期管理内容。

M4Q(R2)的工作计划

2021,概念文件和业务计划;

2022,专家工作组面对面会议,达成Step1;专家工作组起草技术文件;

2023,达成Step2和Step3,即ICH成员国就技术文件达成一致,签署了技术文件的初稿(draft guidance),以及各个国家的药监机构和企业咨询讨论,并把反馈发给ICH委员会(Steering Committee )秘书处;

2024,达成Step4,采纳ICH统一后的指导原则;

2025,组建执行工作组,提供培训,并开始监督M4Q(R2)的实施。

作者:识林-实木

识林®版权所有,未经许可不得转载

适用岗位:

  • QA(质量保证部门):负责确保文件中提到的质量控制措施得到执行,并监督生产过程中的合规性。
  • 注册(药品注册部门):负责根据文件要求准备和提交药品注册文件。
  • 生产(生产部门):负责按照文件中描述的制造流程和控制标准生产药品。
  • 研发(研发部门):负责药品的药学开发,包括药物的配方开发和生产工艺优化。

工作建议:

  • QA:检查文件中提到的质量标准和分析程序是否得到遵守,并确保所有生产活动符合规定要求。
  • 注册:根据文件指南准备注册文件,确保所有必要的信息和数据被包含在内。
  • 生产:根据文件中的制造流程和过程控制描述,制定生产计划,并确保关键步骤和中间体得到适当控制。
  • 研发:在文件指导下进行药物开发,包括药物的配方和生产工艺的开发,以及容器封闭系统的评估。

适用范围:
本文适用于化学药(NCE)和生物制品(Biotech)的注册申请,包括创新药、生物类似药和原料药。发布机构为ICH(国际药品监管机构协调会),适用于Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别。

要点总结:
本文提供了药品注册申请中质量部分的格式指南,强调了药品物质和药品产品的详细描述、制造过程、质量控制、特性分析、稳定性数据等方面的重要性。特别指出,质量整体摘要(QOS)应遵循模块3的数据范围和大纲,不应包含未在模块3或其他CTD部分包含的信息。QOS应提供足够的信息,使质量审评员能够对模块3有全面的了解,并强调产品的关键参数,如在未遵循指导原则的情况下提供理由。此外,文件详细讨论了药品物质和药品产品的制造、控制、特性和稳定性,包括对关键步骤和中间体的控制、过程验证、以及对容器封闭系统的描述。对于生物技术产品,还特别提到了对设施和设备的评估,以及对意外病原体安全性评估的要求。

以上仅为部分要点,请阅读原文,深入理解监管要求。

必读岗位及工作建议:

  • QA(质量保证):负责确保原料药生产全过程符合质量管理规范,监控质量体系运行。
  • QC(质量控制):负责原料药的质量检测,确保产品质量符合标准。
  • 生产:负责按照GMP要求进行原料药的生产操作,确保生产过程合规。
  • 工程:负责厂房设施和设备的维护保养,确保生产环境和设备符合要求。

适用范围:
本文适用于化学药领域的原料药生产,包括创新药和仿制药,适用于大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别,发布机构为国际通用标准。

文件要点总结:
原料药的生产质量管理规范强调了从质量管理到生产控制的全过程管理。首先,文件明确了质量管理的原则和机构职责,特别强调了质量保证和质量控制的重要性,并规定了自检、产品质量回顾以及质量风险管理的具体要求。在人员方面,规定了资质、培训和卫生要求,确保员工符合岗位需求。厂房与设施章节详细规定了设计建造、公用设施和特殊隔离要求,以保证生产环境的适宜性。设备章节则涉及设计建造、维护保养、校准和计算机化系统的要求,确保设备运行的可靠性。文件还特别提到了无菌原料药的生产特点,包括生产工艺、厂房设施设备设计、生产过程管理以及环境控制等,这些都是确保原料药质量的关键环节。

以上仅为部分要点,请阅读原文,深入理解监管要求。

取自“https://lib.shilinx.com/wiki/index.php?title=%E7%94%B3%E6%8A%A5%E5%92%8C%E5%AE%A1%E8%AF%84%E6%95%B0%E5%AD%97%E5%8C%96%E5%8F%98%E9%9D%A9%E7%9A%84%E5%9B%9E%E9%A1%BE%E4%B8%8E%E5%B1%95%E6%9C%9B%EF%BC%9AKASA%EF%BC%8CPQ_CMC%EF%BC%8CAccumulus_Synergy%EF%BC%8C%E4%BB%A5%E5%8F%8AICH_M4Q(R2)”
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