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识林评论：美国FDA变更年报指南的国内启示
出自识林
2014-03-10 识林
美国FDA日前发布了CMC批准后的生产变更年度报告指南，覆盖了多项变更，将由需要提交补充降低为只需年度报告声明，该指南的发布，对美国制药界会产生深远的影响，同时也会对国内的监管部门产生一定的启示作用。
仔细阅读指南，会发现一些积极的对于质量概念的考虑：
1. 在指南最后notes部分给出了对于质量的定义，其中后半句明确指出这些质量因素（诸如鉴别、含量、活性等）会对安全性和有效性产生影响（质量度量的终极目标）；
2. 在附件A与附件B中，成分与组成，包衣成分变更明确为速释固体制剂，没有包括缓控释制剂的功能性包衣；供应商变更也仅限于非活性成分；生产工艺、批量、设备变更，仅限于一般物理过程，影响收率或经济型，随批量量需要及时调整的相关变更，但不会对终产品质量产生影响；质量标准变更放宽的主要是中间过程控制部分，在保证终产品质量的前提下，给了企业更大的自主性。
从指南可以看出，FDA对质量的判断标准已落实到临床使用的安全有效性的度量上，即对药品安全有效性不造成负面影响的变更，其风险是可控的，而不是仅仅关注其生产过程对cGMP的符合性上。
例如，指南明确：在生产工艺变更中，除去大颗粒的过筛步骤可采用年报制，尤其对于缓控释制剂而言，保证缓控释效果是至关重要的。而增加这一工艺步骤后，降低的只是企业的产品收率，对药品的安全有效性却是有益无害的。
反观国内变更的管理，《药品注册管理办法》附件4是国内补充申请目前主要依据的法规，以生产工艺变更为例，与其相关的条文仅有“改变影响产品药品质量的生产工艺”项，属于国家食药总局审批的变更事项，可解读为：一切影响药品质量的生产工艺，不论对药品质量或安全有效性产生积极或是负面的影响，均需要耗费几年的时间方可获得批准或不批准的结果；而不影响药品质量的变更也无申报路径。
从监管的角度看，对国内企业的研究水平或风险判断能力有所担心，这与国内企业欠缺生产或研究历史数据的积累不无关系。
与其临渊羡鱼，不如退而结网！解开束缚企业的绳索，找到科学的衡量质量的标尺，客观的判断药品对临床安全有效性的影响，并把它运用到风险评估的过程中去，促进国内制药界积极地运用新技术，主动提高质量！
撰稿：识林 - 爬山虎 2014-03-10
法规指南解读： 适用岗位（必读）： 工作建议： - QA：确保年度报告中记录的变更符合FDA指南要求。
- 注册：在提交年度报告时，注意包含所有适用的CMC变更。
- 生产：记录生产过程中的变更，并评估其对产品质量的潜在影响。
- 研发：在产品开发阶段考虑可能的变更，以减少后期的合规风险。
文件适用范围：
本文适用于化学药品的NDA（新药申请）和ANDA（仿制药申请）持有者，由美国FDA发布，适用于大型药企、Biotech公司、跨国药企以及CRO和CDMO等企业。 文件要点总结： 年度报告记录变更： FDA建议对于化学、制造和控制（CMC）的变更，如果预计对产品质量影响最小，应在年度报告中记录。 变更分类： 根据21 CFR 314.70，变更分为主要、中等和次要三类，不同类别的变更需采取不同的报告方式。 风险评估： 企业需基于风险评估方法，确定变更是否对产品质量有潜在不利影响，并据此决定变更的报告类别。 附录A和B的变更示例： 提供了在年度报告中记录的CMC变更示例，以及根据FDA的SUPAC指南和其他变更指南记录的变更示例。 CGMP合规： 无论变更如何报告，都必须符合CGMP（现行良好生产规范）的要求。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - QA：确保药品补充申请注册事项符合法规要求，监督申报资料的完整性和准确性。
- 注册：负责药品补充申请的注册流程，确保所有申报资料符合要求。
- 研发：在药品规格、生产工艺等变更时，提供必要的药学研究资料和药理毒理研究资料。
- 临床：在需要进行临床试验的注册事项中，负责临床试验的设计、执行和资料提交。
文件适用范围：
本文适用于化学药品、生物制品、中药等各类药品的补充申请注册事项，包括创新药和仿制药，适用于中国境内药品生产企业及进口药品的注册管理，由国家食品药品监督管理局发布。 文件要点总结： - 补充申请注册事项：明确列出了国家局审批、省级局批准及备案的补充申请事项，涵盖药品批准文号申请、商品名称使用、适应症增加、用法用量变更等。
- 申报资料要求：强调了申报资料的完整性，包括批准证明文件、证明性文件、修订的说明书和标签样稿、药学研究资料等。
- 药学、药理毒理及临床试验资料：对变更药品规格、生产工艺、组合包装等注册事项，提出了具体的研究资料要求。
- 变更管理：对于药品生产企业名称变更、生产场地变更、原料药产地变更等，规定了相应的申报资料和流程。
- 说明书和标签修改：对根据国家药品标准或监管要求进行的说明书和标签修改，提出了具体要求和流程。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
