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突破性治疗认定可被FDA撤销，新指导草案给出说明
出自识林
2022-06-29
通常，获FDA突破性治疗指定（Breakthrough Therapy Designation，BTD）的药物，很少会遭遇撤销。尽管每年仍有不少突破性治疗指定品种获批，但近两年来，被撤销突破性疗法指定（BTD）的药物数量较往年明显上升，而业界则早有质疑的声音。
据统计，2020-2021年的两年间，FDA共计撤销了17项突破性疗法指定，而这一数字在2015-2019年的五年间，总计仅有18项。
《联邦食品、药品和化妆品法案》（FD&C法案）（21 U.S.C. 356(a)）第506(a)条规定了BTD的授予：“如果该药物单独或与一种或多种其他药物联合使用治疗严重或危及生命的疾病或症状，且初步临床证据表明该药物可能在一个或多个具有临床意义的终点上显示出比现有疗法的显著改善，例如在临床开发早期观察到的显著治疗效果。”
BTD计划旨在促进和加快指定的药物的开发。FDA承诺提供资源，获得突破性疗法指定（BTD）的药物会得到监管机构更密切的研发指导和支持，包括在较早阶段就开始频繁地提供建议，召开由高级管理人员参与的多学科会议，并在适当时加快对最终上市申请的审查。
在FDA今年6月刚刚发布的Considerations for Rescinding Breakthrough Therapy Designation Guidance for Industry（行业指南：撤销突破性治疗指定的考量）这一草案中，解释了FDA在评估药物开发进程时，如何考虑是否撤销突破性疗法指定（BTD）。支持授予特定药物BTD的信息可能会随着时间而改变。一些在早期开发中看起来很有希望的药物在后期试验中可能不会被证明是安全或有效的，或者在后期开发阶段可能无法观察到早期开发所预示的治疗效果。因此，鉴于BTD计划的资源密集型性质，FDA会定期评估指定产品是否持续符合BTD标准。如果后续数据不再支持，FDA可能会撤销该指定。
对于是否撤销突破性疗法指定（BTD），FDA会从以下3个方面考虑：
- 1. 另一种不同的药物得到批准用于未满足的临床需求治疗时，该需求为授予BTD提供了依据。若这种新疗法对比现有可用疗法没有实质性改进，授予BTD的药物将不再符合BTD标准。请注意，在加速批准下批准另一种药物通常不足以导致撤销BTD。
- 2. 指定药物的新数据不再支持“初步临床证据表明该药物可能比现有疗法有显著改善”的发现。
- 3. 指定药物的申办者不再针对突破性疗法指定的用途进行药物开发。
在评估是否继续满足BTD的标准时，FDA通常更重视在更大人群中进行的试验，使用一个被广泛理解和接受的、结构良好的临床终点，并纳入某些设计特征（如随机化、盲法）。因此，可用证据的质量可能会影响FDA的决策。比如一项旨在明确显示BTD药物效果的临床Ⅲ期试验未达到主要终点，或者受益程度较为适中，以至于该试验并未表明该药物对现有疗法的实质性改进。此外，出现了改变BTD药物收益-风险评估的额外安全信息，都可能支持着撤销BTD的决定。
某些情况下，撤销BTD的判定会变得复杂。比如药物的初始数据显示很有希望，而后续研究的实施和设计存在大量问题，则后续的研究在是否撤销BTD的评估中占有较少权重；再比如，多项设计良好的研究中获得的证据反映了不一致的临床获益时，是否撤销BTD的评估就变得更具挑战性。如果一项试验没有证明主要终点有统计学上的显着改善，但在感兴趣的次要临床终点上显示出有利的趋势，那么该试验可能仍符合FDA支持BTD的“初步临床证据”。在这种情况下，FDA可能会继续维持药物的BTD，尤其是支持原始BTD的“初步临床证据”很有力的条件下。
总而言之，BTD药物的撤销也侧面反映着监管机构根据临床需求执行的动态监管机制有在正常运行。
作者：识林-白蜡
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