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药品审评仅考虑安全性合适吗？
出自识林
2017-01-06
我们之前曾报道了美国FDA下一任局长候选人情况的各方猜测与讨论【明年谁将执掌FDA？ - 识林资讯 2016/12/23】。其中提到作为下一任美国食品药品管理局局长正在被审查的两位候选人之一，风险投资家Jim O'Neill曾于两年前发表演讲，提出一个改革FDA的想法，认为FDA对于新药仅需要安全性检测，“在药品申办人证明药品安全性之后就批准药品上市，并让人们开始使用时自己承担风险。药品合法化之后再证明其效力。”
试想一下如果医生给你开的药，医生和制造商都不知道这药是否会真正起作用，因为政府从来没有要求开展有效性检测。这并不是现在发生的事情，因为联邦法律要求开展临床试验以衡量药物的获益和风险。但下一任特朗普政府可能试图取消几十年的药物有效性评估标准 — 损害每位使用处方药的美国民众。
试着把O'Neill的观点放在更广泛的背景下或许能够更好地理解：为了使患者更快得获得更多治疗药品，正有一股改革FDA的潮流。当然将药品快速推出的概念是一个绝妙的点子。但降低或消除审批过程中的标准则是危险的。
哈佛大学政治学家、研究FDA的Daniel Carpenter表示，“等在药品上市后再解决是否有效的行为是天真的，因为药品不像其它商品。我们会将时钟倒转近一个世纪，美国药柜的合法性将会成为火山口。”事实上，O'Neill的观点将会把魔鬼从瓶子中释放出来。在某些情况下，患者可能受益于著名的安慰剂效应。更重要的是，一旦药品被广泛使用，组织适当的临床试验以确定有效性很可能非常困难。
对于这种担忧的反驳可能是，监管机构可以依赖所谓的“真实世界证据”，例如观察性研究、保险索赔数据和患者登记等。可以肯定的是，这些信息是有用的，但也有其限制，这些数据并不是药品研发安全性和有效性的金标准 — 随机对照试验的自动替代品。虽然真实世界证据正在获得成功。这一概念被涵盖在上个月刚刚签署生效的《21世纪医药法案》中，法案给了FDA使用真实世界证据批准现有药品额外使用的空间。
被要求做更少的前期研究将为制药商节约大笔资金。因此，有人可能会期望制药行业对O'Neill的提议充满热情吧？毕竟，为什么不支持削减成本并可能提前上市的提议？我们来考虑一下礼来研发的阿尔兹海默症治疗药品的案例。三年前，试验结果令人失望，但显示药品是安全的。此外，在患有轻度阿尔兹海默症的患者中有足够的阳性反应，使得礼来继续仅关注这些患者的较窄研究。但试验也于去年11月宣告失败。前辉瑞R&D负责人、现一家风险投资公司的资深合伙人John LaMattina表示，“按照O’Neill的观点，礼来的药可能之前已经获批，因为该药看起来是安全的，并且有改善认知的趋势。如果获批将是浪费，这是说明为什么O'Neill的想法是可怕的一个典型的例子。”
仅基于安全性批准有什么伤害？
有人可能会问，有什么伤害？如果药品是安全的，为什么不让患者尝试呢？
Lachman咨询公司资深顾问Bob Pollock先生表示，“关于后退到仅针对安全性批准药品的概念，这可能是我在一生中听到的最可怕的想法。”他指出，可能存在一些例外，有效性是基于替代终点，让我们来看看最近的一个例子，治疗危及生命的和令人十分衰弱的疾病杜氏肌营养不良症的首个药品的获批被认为有很多争议。因为许多FDA的审评员和主管以及FDA外部咨询委员会认为该药没有证明对患者有意义的影响。但FDA药品审评与研究中心（CDER）主任Janet Woodcock医师勇敢地迈出了这一步，推翻了下属的意见，给了没有其它治疗选择的患者获得治疗的机会。该决策由FDA局长Robert Califf医师审查，他听从了Woodcock的决定。在这种情况下，FDA表明了在没有其它治疗选择存在的情况下批准一个产品，给予患有这种可怕疾病的患者一线生机的意愿，虽然过程中伴有一些挣扎。这是我们在决定多少有效性的证据才足够时，当没有其它希望的时候可能需要考虑的例外类型。FDA在其加速批准程序下并最终依赖替代终点批准了该产品。该产品的制造商需要按照严格的时间表根据产品批准函中的要求开展额外的临床试验，以进一步支持和证明产品疗效。
将上述案例中的相同原则应用于存在已证明有效治疗方案的情形（这是大多数情况）看起来纯属愚蠢。国会于1962年认识到在药品审批过程中提供充分的风险/获益决策是必要的，也就是说，药品必须被证明是有效的，并且需要有很好的理由。使用在有效治疗方面没有科学依据的药品，尤其是在严重疾症下，可能会延误合适的治疗。有效治疗的这种延误可能导致患者的死亡或至少使地治疗更困难。当有其它治疗药品是有效的时候，为什么有人会想服用一种证明是安全的但没有疗效证据的药品来治疗高血压，为了省钱吗？如果他们的血压飙高导致中风，他们会节省多少钱？
用常识来想想，所有的药都是危险的，即使是阿司匹林，但批准程序是基于对药品风险/获批比率的评估。确定药品的安全性是相对于其疗效的重要性而言，因为所有药品都有副作用，其中一些药品的副作用是非常严重的，但因为我们知道这个药对于治疗严重病症有效，我们更愿意承担已知的风险。了解药品的风险和安全性概况只有在我们知道药品有效的情况下才有用。此外，这种药品安全就可以批准的假设忽略了可能对医疗保健体系增加的巨大成本。保险公司、纳税人和患者都必须为所有这些新药买单，但不知道是否可能有效。另外，批准无效的药可能会引发政治和法律上的反弹。LaMattina表示，“制药企业可能会增加数十亿美元的收入，但同时他们将看起来像骗卖狗屁膏药的奸商。保险支付方会发狂并将会提起各种诉讼。这只会扼杀制药行业本来已经够糟糕了的声誉。我认为不会有任何人受益。”因此，除少数例外情况FDA可以采用加速审批流程，让我们不要回到狗皮膏药的时代。在不使患者处于危险境地的情况下，还有其它方法降低药价，比如增加竞争和使用仿制药。
患者倡导团体
患者倡导团体正在努力保护FDA的疗效标准，以应对关于特朗普政府重新考虑审批程序的猜测。囊性纤维化基金会政策和患者计划高级副总Mary Dwight表示，了解药品的有效性是药品研发和审批过程的“基石”。Dwight的评论反映了患者团体对于FDA的作用退回到安全性通行关卡的观点的态度。
虽然患者倡导团体在过去十年间一直在推进FDA加快审批过程，并寻找有效性的替代措施，但他们也采纳了过去半个世纪的观点，即不显示疗效对患者无益。Dwight表示，“如果药品无效，我为什么要使用？我想知道一药会帮助我什么；会如何积极地影响我的疾病。我真心想强调，我们政策的重点始终应该是：这是否能够真正帮助我们了解疗效，而不只是加快进度。因为加快进度得到零并不真正会让我们收获什么。”
FDA在过去五年中在药品审批方面的卓越表现也有助于争取到支持。Dwight观察到FDA在过去五年间的审评过程一直非常有效。FDA“把事情做得非常快。目前的障碍不是监管流程，而是科学发展。”FDA将在患者倡导团体中获得强有力的支持者。
整理：识林-蓝杉
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参考资料
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