诺华基因治疗药陷数据可靠性泥淖，知情迟报或加重问题性质
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诺华基因治疗药陷数据可靠性泥淖，知情迟报或加重问题性质
笔记 2019-08-08 美国 FDA 严肃声明，诺华及其子公司 AveXis 公司可能会面临民事或刑事诉讼，不仅是因为操纵用于 Zolgensma 基因治疗药物批准的数据，更是因为公司在产品批准前就知道了这个问题但并没有向 FDA 披露。 FDA 生物制品审评与研究（CBER）主任 Peter Marks 在 8 月 6日的一份声明中表示，FDA 正在评估这一情况，“但仍然相信 Zolgensma 应继续留在市场上销售。”Mark 表示，操纵的数据“仅限于包含在上市申请中的一小部分产品检测数据。制造商使用这些产品检测数据来支持其产品生产过程的开发。这些数据并未改变 FDA 对来自作为开发计划的一部分执行的人体临床试验的信息的积极评估。证明产品有效性和安全性的全部证据继续为支持整体有利的获益-风险概况提供了有力的证据”。 FDA 于 5 月 24 日批准诺华子公司 AveXis 的 Zolgensma（onasemnogene abeparvovec-xioi）基因疗法用于治疗 2 岁及以下运动神经元存活基因 1（SMN 1）出现双等位基因突变的脊髓型肌萎缩症（SMA）儿童患者。该治疗被视为罕见病的突破，但也因其价格而受到批评，诺华表示，该产品总花费为二百万美元，或者为期五年每年 42.5 万美元费用。 AveXis 公司于 6 月 28 日向 FDA 通报了数据操纵问题，该问题涉及到鼠类体内效价测定。但 FDA 中声明中表示，AveXis 在 Zolgensma 获批之前（可能最早在 3 月 14 日）就发现了这个问题，但在获批之前没有告知 FDA。Marks 表示 FDA 会严肃对待数据可靠性问题，“FDA 将使用其全部法律授权采取行动，适当情况下可能包括民事或刑事处罚”。 Zolgensma 由 AveXis 开发，诺华于 2018 年 4 月收购 AveXis。诺华公司发布声明为产品背书，公司对 Zolgensma 的安全性、质量和疗效充满信心，并承诺对于其开发计划中的产品线采取适当措施防止未来这类事件的发生。公司还表示，其仍然“完全有能力向有需要的患者放行高质量、完全合规的 Zolgensma。”诺华还认为这一消息不会影响任何正在进展中的 Zolgensma 监管申报和开发计划时间安排。 CBER 组织和先进疗法办公室主任 Wilson Bryan 在关于 Zolgensma 的批准后备忘录中写道，如果该问题一被发现就向 FDA 披露，FDA 仍可能批准该药，虽然可能会推迟批准。“为了让 FDA 可以调查数据操纵，确定数据操纵对 CMC、药理学/毒理学和临床试验结果的影响，并且修改相关 BLA 审评，推迟批准将是必要的。但是，我相信 CBER 最终会根据目前掌握的所有信息（包括强有力的有效性证据和有利的获益-风险概况）批准 BLA。” Marks 表示，FDA 还在审查在生产过程中使用的被操纵的产品检测数据，并在评价最近完成的检查信息，“以确定对于 FDA 对 BLA 中信息的科学审评的影响”，并将在适当情况下修改公开发布的审评文件。 操纵的数据影响 I 期 III 期产品可比性 Bryan 在备忘录中写道，操纵的数据涉及用于比较为 I 期和 III 期临床试验以及动物毒理学研究生产的产品版本（因为生产这些产品的工艺不同）的分析结果。他表示，操纵的数据可能影响对 I 期临床试验结果的解释，以及对原始 BLA 中的一些非临床研究结果的解释，但似乎不会影响动物毒理学或 III 期临床试验的解释。 Bryan 表示，III 期结果仍然提供了强有力的有效性证据和充足的安全性证据，以支持有利的获益-风险概况。他补充指出，尽管 I 期和 III 期的产品可比性存在问题，但这两个阶段的产品是密切相关的，因为它们都包含相同的载体和转基因。“因此，我目前的评估是，I 期试验结果提供了 III 期产品有效性的支持性（确证性）证据。基于一项充分和良好控制的研究（即，III 期试验结果）加上支持性证据（即，I 期试验结果），BLA 满足 FDA 对于有实质的有效性证据的监管要求。根据目前可获得的信息，Zolgensma 对于适应症人群是安全、纯净和有效的。” Bryan 还表示，对操纵数据的影响进行全面评价将需要更多调查，以及 CBER 内部和 CBER 与诺华之间的讨论。公司还可能需要提交额外的补充材料供 FDA 审评，“这可能至少需要几个月的时间”。但基于现有信息，目前的产品标签提供了对于 Zolgensma 使用的充分说明。 Bryan 在备忘录的最后给出以下五点建议： 1. Zolgensma 仍应以当前标签（使用说明）留在市场上，等待 FDA 对数据操纵的进一步调查结果。 2. FDA 应对 AveXis 检测场地执行检查，以收集有关数据操纵性质和范围的更多数据。 3. BLA 审评团队和 AveXis 应进一步讨论，以确定原始 BLA 审评在多大程度上是基于被操纵的数据，以及这些数据的影响程度，并收集提供可靠、更新的 BLA 审评所必需的数据。 4. Zolgensma 批放行应继续考虑 SOP-346 和 SOP-347 效价测定的结果，等待进一步调查。 5. CBER 应作公开声明，让公众了解目前在 FDA 网站上发布的一些审评是基于 AveXis 操纵的数据，因此 FDA 审评可能包含不可靠的信息。为了缓解家庭和医疗服务提供商可能的担忧，该公开声明应指出，根据现有信息，FDA 相信目前销售的 Zolgensma 对于适应症人群是安全有效的。 483 观察项包含可能的数据操纵 FDA 检查员在 7 月 24 日至 8 月 2 日之间检查了 AveXis 的一个控制检测实验室，483 报告中就提到了数据操纵问题。检查员指出，一份给公司首席质量官的报告指控体内相对效价测定研究数据“可能管理不当甚至可能被操纵”，之后公司于 5 月 15 日启动不合规报告（NCR）。检查员指出，没有文件记录对其它可能受影响的数据、研究或报告进行了审计，或者计划确定指控是否属实或者是否不再需要更多调查。检查员还指出，没有文件记录显示为什么 NCR 直到 2019 年 5 月 15 日才开启，记录的最初指控报告日期为 2019 年 3 月 14 日。 检查员还注意到其它 NCR 问题，包括文件记录生成差异。此外，实验室记录未包括从确保符合标准所必需的所有测试、检查和分析中获得的完整数据，未完全遵守质量控制程序，实验室参照标准品标准化的完整记录缺失，并且未遵循既定的检测程序。 FDA 仅指出数据“管理不善”或“被操纵”，但拒绝透露这些数据是否是被故意伪造的。Marks 表示，“目前我们尚不清楚发生这种情况的确切原因”，他补充表示，在数据操纵案例中，并不总是动机明确的，“很多时候人们出于愚蠢的原因行事”。 数据可靠性已不是新鲜事，而基因治疗领域的数据可靠性这也不是第一次出现问题，此前，韩国药监局在确认 Kolon 生命科学公司在其细胞和基因治疗产品 Invossa（TG-C）申请中提交了伪造数据后撤销了批准，并且导致韩国政府要求审查其所批准的所有细胞治疗产品，以确保没有类似的问题。 作者：识林-椒 参考资料 |
