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透彻理解，有效控制 — 记口服固体缓控释制剂青岛专题会议
出自识林
透彻理解，有效控制 — 记口服固体缓控释制剂青岛专题会议
2019-08-08
2019年8月3-4日，由北京大学药物信息与工程研究中心主办、青岛百洋制药有限公司承办的“口服固体缓控释制剂专题会”在美丽的海滨城市青岛成功举办，近200名来自中美药品监管机构、药品研发机构、制药企业、医疗机构和大学院校等单位的专家和业内人士参会，参会者中还有十多名IPEM的学员。
讲课专家和主持人合影
众所周知，口服固体缓控释制剂是高端复杂制剂之一，技术壁垒高，工艺控制严，研发和监管的难度高。本次专题会议上，国内领先的制药企业和临床试验机构的专家向国内同行传授了口服固体缓控释制剂研发、工艺控制和生物等效性 试验设计的经验，中美药品监管机构的专家共同分享了口服固体缓控释制剂从CMC 和BE 审评、注册批准前检查 到上市后监管的经验。
产品生命周期 办公室（Office of Lifecycle Products，OLDP）的科学与沟通副主任吴匡时博士，他以远程视频的形式重点讲解了美国FDA“产品质量的生命周期管理”，并简要介绍了知识辅助评价和结构化申请平台（KASA）。KASA系统是FDA基于数据和知识管理的审评模式创新，有利于提高监管评价的一致性与客观性，实现产品、生产和设施的知识管理，优化监管行动和决策，也有利于监管部门内部有效利用创新药的知识去审评仿制药的申请。与会者非常关注KASA对制药产业未来的影响，包括对产品申报的影响，吴博士说FDA会逐步推进KASA的应用。
广州帝奇医药董事长刘锋博士做了题为“骨架片的处方工艺开发和产业化”的报告，分享了他从长期实践中总结出来的高端仿制药PRQC开发策略，即在研发之初进行充分的药物代谢 动力PK分析，采用逆向工程 （Reverse engineering）方法进行处方分析，采用质量源于设计（QbD） 的理念进行处方工艺开发 ，在产品工艺放大、工艺验证和产品未来生产过程中采用过程能力指数（Cpk和Ppk）进行工艺评价和工艺质量监控。
上海安必生制药创始人兼CEO雷继峰先生围绕“膜控缓释制剂包衣 工艺参数 及其控制”，从工艺、设备的角度对膜控缓释制剂包衣工艺的原理、均匀度、质量属性等进行了详细介绍，还为大家解释了包衣机构造原理以及各种参数对产品质量的影响。雷继峰先生认为，想做到口服固体缓控释制剂长期批内和批间的质量一致性，企业既要有良好的研发能力，更要有精细的生产设备和质量管理能力。
FDA仿制药办公室高级科学顾问蒋文蕾博士以“缓控释固体口服制剂的科学与监管考量”为题开始了大会第二天的报告。在对缓控释制剂相关的类型、优势、开发形式等概念进行概括性地介绍之后，她通过3个案例说明以基于科学和风险将保护患者利益放在首位的仿制缓控释制剂的开发及申请评估的重要性。例如她用兰索拉唑迟释口崩片为例，强调应注意缓控释制剂的特殊使用条件以合理设计缓控释处方。另外她还以”鬼片”为例，说明不同仿制药制剂因设计机理不同，病人可能会在大便中观察到某些仿制药制剂的完整药片。医生应积极与病人沟通那些不影响疗效但会让其怀疑药品在体内表现的问题，而且仿制药产品说明书应准确反映药品在病人体内的表现。这些例子让大家了解到当市场产品质量出现问题或者医生反馈药物使用信息时，FDA仿制药部门是如何抓住契机，优化和改善药物审评标准或者药品标签，并积极与制药企业，病人及医生沟通的。这些案例也反映了缓控释制剂的一些独特之处，需要特殊的科学和监管考量。
绿叶制药高级副总裁孙志刚博士做了“口服缓控释固体制剂的CMC评审”的报告。他在制药企业工作之前长期在美国FDA工作，作为药品注册与合规的专家，孙博士介绍了近期FDA药品质量监管体系的变革，再从产品设计、生产工艺、工艺与设施整合评估三个方面详细梳理了口服固体缓控释制剂的CMC审评要点。根据2017年6月发布的设施评估和检查的运营方针（ConOps)， FDA正在推进药品审评人员更多地参与现场检查，2017年药品质量办公室的药品审评员参与了108次批准前检查（占27%）。
国家药品监督管理局食品药品审核检查中心资深GMP检查员翟铁伟先生就“口服固体缓释控释制剂一致性评价注册现场核查”做了报告。他从检查员的视角，介绍了国家局研制现场核查、仿制药一致性评价 注册现场检查的进展情况，并结合口服缓控释制剂，介绍了高端仿制药现场检查的关注点，与参会者分享了近年诸多现场检查发现的缺陷。他在报告中提到，国内仿制药一致性评价的注册现场检查已开始设计有药品审评人员参加，恰好与孙志刚博士在报告中所提到的FDA近年来的做法相一致。
首都医科大学附属北京世纪坛医院主任医师王兴河教授，作为一名爱好药品研究的临床医生，以“缓控类药物在生物等效临床中设计和体验”为题，与参会人员分享了他数十年新药和仿制药临床试验的体会。他从医生的角度对药物剂型的研发提出了一些独特且极具实际应用意义的想法，认为新剂型的研发要关注到医生和患者的需求，以紫杉醇为例，用蓖麻油还是白蛋白包裹药物直接关系到患者用药的依从性 ，因蓖麻油易使患者过敏，有些患者甚至会拒绝用药。他特别强调，就研发方向来说，儿科专用药在市场上有很大需求。
最后，百洋医药集团研发副总裁兼首席科学家杨永胜博士做了“口服固体缓控释制剂的BE审评”的报告。他从体内试验、分析方法的建立和验证、样品分析、统计分析四个方面对仿制药体内生物等效性试验进行了专业而详细的介绍，再结合各类有代表性的制剂有针对性地讲解了BE审评的要点。他认为，口服固体缓控释制剂中药物的释放机理各异，涉及的药物种类繁多，生物等效性研究的设计、实施和评价也不是千篇一律。
参会者被各位讲课专家以患者为核心的理念、渊博的专业知识和丰富的研发和监管经验所深深吸引与折服，每天会议报告后近一个小时的问答环节，讲课专家高质量的回答让参会者都感觉意犹未尽。短短两天的专题会议为讲课专家和参会者在暑假期间创造了专业交流的好机会，大家都收获满满。
讲课专家报告中的部分重要参考资料：
1. FDA's new pharmaceutical quality initiative: Knowledge-aided assessment & structured applications, Lawrence X. Yu, et al., International Journal of Pharmaceutics: X, Volume 1,2019
2. 高端口服固体仿制药的设计及其产品关键质量属性的控制，龚健 , 陈义生，张国华等， 药学进展 , 2018年9月
3. Chapter 19 - Rational Design of Oral Modified-Release Drug Delivery Systems, Y. Qiu, P.I. Lee, Developing Solid Oral Dosage Forms (Second Edition), 2017, Pages 519-554,
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780128024478000194
4. Dissolution failure of solid oral drug products in field alert reports. Sun et al., J Pharm Sci. 1302-1309. 2017
5. Guidance for Industry. Extended Release Oral Dosage Forms: Development, Evaluation, and Application of In Vitro/In Vivo Correlation. 1997
6. Guidance for Industry: Bioavailability Studies Submitted in NDAs or INDs— General Considerations
7. Draft Guidance for Industry: Bioequivalence Studies with Pharmacokinetic Endpoints for Drugs Submitted Under an ANDA (Dec 2013)
8. Guidance for Industry: Extended Release Oral Dosage Forms: Development, Evaluation, and Application of In Vitro/In Vivo Correlations (Sep 1997)
9. Guidance for Industry: Abuse-Deterrent Opioids — Evaluation and Labeling
10. Gneral Principles for Evaluating the Abuse Deterrance of Generic Solid Oral Opioid Drug Products
11. Guideline on quality of oral modified release products Final, EMA
12. Guideline on the pharmacokinetic and clinical evaluation of modified release dosage forms , EMA
13. In Vitro/In Vivo Correlations: Fundamentals, Development Considerations, and Applications. Courtesy of Y. Qiu and J.Z. Duan, Developing Solid Oral Dosage Forms. 2017
14. https://www.fdanews.com/articles/136677-fda-warns-that-teva-8217-s-lansoprazole-can-block-syringes-feeding-tubes
15. Ghost-Pill-Buster: A Case Study of Intact Levetiracetam Extended-Release Tablets after Dissolution Testing, Sun, D., Wen, H., Externbrink, A. et al. CNS Drugs (2016) 30: 455. https://doi.org/10.1007/s40263-016-0332-9
16. 混合均匀度和含量均匀度评估. 取样计划的技术探讨以及ASTM E2709/E2810的应用 , J.Pharm.Innov.(2015)10:84-97
17. 混合均匀度和含量均匀度评估的建议：对撤销的FDA分层取样指南草案的修改， J.Pharm.Innov.(2015)10:76-83
18. Integration of FDA facility evaluation and inspection program for human drugs a concept of operations, FDA, 20170901
19. Guidance for Industry: Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence , January 2001
20. FDA生物等效性标准, 余煊强，李冰编
适用岗位：
研发（R&D） ：负责开发和评估IVIVC模型，确保药物释放特性与体内表现的关联。注册（Regulatory Affairs） ：负责提交包含IVIVC的NDA、ANDA或AADA文件，以及处理与监管机构的沟通。质量控制（QC） ：负责执行体外溶解测试，并根据IVIVC设定的质量标准进行产品放行。临床研究（Clinical） ：负责提供临床数据，支持IVIVC的建立和验证。工作建议：
研发（R&D） ：开发不同释放速率的制剂，获取体外溶解和体内血药浓度数据，使用适当的数学模型建立IVIVC。注册（Regulatory Affairs） ：熟悉IVIVC的建立和应用，准备相应的注册文件，并与监管机构沟通。质量控制（QC） ：根据IVIVC设定的质量标准，执行体外溶解测试，确保产品质量。临床研究（Clinical） ：进行生物等效性研究，提供数据支持IVIVC的建立和预测能力评估。适用范围：
要点总结：
IVIVC分类： 明确了A、B、C级IVIVC的定义和应用，强调了A级IVIVC的预测价值。IVIVC开发与评估： 强调了使用两种或以上不同释放速率的制剂进行IVIVC模型的建立和预测能力的评估。生物等效性豁免（Biowaivers）： 详细规定了使用IVIVC进行生物等效性豁免的条件，包括不同治疗指数药物的特定要求。溶出度规格设定： 提供了在有或没有IVIVC情况下设定溶出度规格的指导，强调了IVIVC在提高溶出度规格科学性方面的作用。IVIVC的应用： 讨论了IVIVC在药物研发、生产变更和质量控制中的应用，强调了其在减少体内生物等效性研究中的价值。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
