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诺和诺德收购 Catalent 的美国工厂又收483，因猫毛、害虫、设备故障等问题
出自识林
诺和诺德收购 Catalent 的美国工厂又收483，因猫毛、害虫、设备故障等问题
2025-08-25
FDA在7月份对诺和诺德（Novo Nordisk）收购的印第安纳州布卢明顿制药工厂进行检查后发现，该工厂存在猫毛（cat hair）、害虫、细菌以及设备故障等诸多问题，且未对这些问题进行妥善调查。该工厂原属于Catalent，是全球最大的制药合同制造商之一，诺和诺德于去年收购其母公司时一并接手了该工厂。
FDA在其刚刚签发的483中指出，工厂此前就曾发现猫毛，但未按要求进行彻底调查，且相关产品也照常放行，具体缺陷表述如下（(b)(4)为隐去内容）：
“2024年1月31日启动了REC 831826，针对批次037H23，项目代码(b)(4)，在未鉴别在100%人工目检中发现的两个非典型外来颗粒物的情况下放行(b)(4)。其中一个颗粒物被鉴别为猫毛，而第二个未被评估。工厂人员表示，如果发现其他类似缺陷，只需要鉴别一个代表性颗粒物，这意味着没有对第二个颗粒物的来源或影响进行评估。此外，工厂的调查未能确定污染的根本原因，评估对整个批次的潜在影响，或评估上游批次是否可能发生类似问题。对相关偏差的回顾仅限于一年时间范围，且未评估投诉。尽管组件被认为是潜在的根本原因，但未采取纠正或预防措施来解决这个问题。自那时起，在100%人工目检中又发生了大约20起与毛发污染相关的偏差。此外，由于对此偏差进行的差距分析，又开启了大约14个其他偏差。大约有(b)(4)批次与这些偏差相关。没有商业批次的药品因为毛发问题被拒。这些批次跨越了大约(b)(4)项目代码（包括但不限于(b)(4)）。最近放行的批次的一个示例是项目代码(b)(4)，批号033A25，大约在2025年4月29日放行。”
此外，工厂对于发现的害虫及常见细菌也未充分查明原因。报告还提到，工厂多次出现关键设备故障，这些故障有潜在影响药品产品的风险，但工厂未对这些故障进行调查，且书面标准操作程序也未要求对这些关键系统进行目检。FDA在之前的检查中也曾发现这些问题。
483还提到有临床医生报告在将产品从药瓶转移到注射器时发现异物。工厂在处理一些关键药物成分时也很草率，例如在处理用于治疗眼疾的畅销药物Eylea（艾力雅）的聚山梨酯20以及用于治疗不同癌症的另一种药物中的聚山梨酯80时，工厂依赖供应商的检验报告单，而未自行进行检验以验证结果。工厂也未建立、起草并遵循防止微生物污染的程序。
该工厂的问题也影响到了客户再生元（Regeneron）。本周三，再生元表示，由于工厂问题，FDA延长了其高剂量Eylea眼药申请的审批期限。本月早些时候，FDA因工厂问题拒绝批准再生元的血液癌症疗法。两年前，FDA也曾因工厂问题推迟批准Eylea更高剂量版本。
另一客户Scholar Rock也面临其待审批的脊髓性肌萎缩症药物apitegromab上市申请的判决，FDA预计将在9月22日对该药物做出决定，如此看来前景堪忧。
检索识林483库，Catalent频繁被检查，结果可谓“劣迹斑斑”，不仅其印第安纳工厂，其美国其他工厂、以及加拿大、阿根廷和欧洲多国的厂区也都收到过483。然而除了2018年6月和2020年9月的两份483是严重的OAI（官方行动指示），其他483最终均定性为VAI（自愿行动指示）或NAI（无行动指示，即所谓零483）。然而再看识林警告信库，即使其合规问题已经导致客户被FDA拒批，该公司从未收到过警告信。回复483似乎是该工厂相当擅长的，识林曾专门撰文分析其回复策略。
诺和诺德在声明中表示，他们重视所有检查缺陷，并正在全面审查流程和程序，已向FDA提交了对483的全面回应，并正在采取适当措施及时、全面地解决每个观察项。
制药企业收购有不良记录的工厂往往留有后患，辉瑞十年前收购Hospira以增强其在医院领域的影响力时就曾遇到类似困难，Hospira一些工厂有不良记录，辉瑞一直难以使其达标。
识林-实木
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【文件概要】
该文件为美国FDA针对Catalent Indiana LLC（无菌药品生产商）于2025年6月23日至7月2日及7月14日检查后签发的483表格，共列出6项观察项。文件指出企业在偏差调查、无菌保证、环境监测、工艺控制、质量部门职责及供应商管理方面存在系统性缺陷。调查记录未包含完整结论与跟进措施，例如对批次中发现的猫毛等外来颗粒未评估第二颗粒来源及影响，历史审查范围被不合理地限制为一年，且未充分评估投诉。无菌生产程序存在漏洞，培养基灌装未涵盖所有高频高风险干预措施，灌装时间设计不足，设备表面存在划痕，操作中多次出现一级气流破坏。环境监测系统不完善，未对灌装头进行直接表面监测，且缺乏科学验证的采样回收率研究。工艺控制程序缺失，100%目检和自动视觉检测系统均未对单个缺陷类型设定限度，导致无法有效识别和趋势分析毛发等特定污染。质量部门职责未完全书面化且未得到遵循，包括未记录干预期间无菌样品计数、关键设备（如紫外分光光度计）缺乏数据备份与审计追踪审核。企业接受供应商分析报告替代来料检测，但未对高风险组分（如甘油和丙二醇）进行二甘醇和乙二醇的定期验证检测。文件强调这些观察项不构成最终合规判定，但要求企业讨论或提交纠正措施。 【适用范围】
本文适用于美国FDA监管下的无菌药品生产商，特别是从事化学药、生物制品注射剂生产的CDMO企业。文件内容涉及无菌生产工艺、质量控制、环境监测及供应商管理，适用于Biotech、大型药企及CRO/CDMO。 【影响评估】
本文对相关药企具有重大警示作用。企业需全面审查偏差调查的完整性与时效性，强化无菌生产工艺的模拟与验证，完善环境监测与数据完整性控制，并建立供应商检测结果的定期验证机制。未及时整改可能导致产品召回、进口禁令或生产许可暂停。 【实施建议】 - QA（质量保证）：必读。需立即修订偏差调查SOP，确保所有调查包含根本原因分析、影响评估及CAPA有效性核查；建立单个缺陷类型的趋势分析机制。
- 生产（无菌生产）：必读。需将全部高频高风险干预纳入培养基灌装方案，优化灌装时间设计，并规范无菌操作技术（如手部放置、工具使用）。
- QC（质量控制）：必读。需对灌装头及无菌连接实施科学验证的表面监测，升级数据完整性系统（如紫外分光光度计），并定期验证供应商检测结果。
- 注册（法规事务）：必读。需评估483观察项对已上市或申报中产品的影响，准备与FDA的沟通策略。
- 工程/维护：必读。需建立关键设备（如空气处理单元、纯化水系统）的预防性维护与故障根本原因调查程序。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
