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质量量度与质量统计 - 长途跋涉的旅程
出自识林
2015-07-23 识林
IPEM 2015届毕业典礼专题报告会“质量量度与质量统计”于2015年7月10日在北京大学举行。
近年来，监管界和产业界对质量量度和质量统计的逐渐重视，标志着药品质量从定性管理到基于大数据的定量管理的跨越发展。
FDA药品质量办公室副主任余煊强博士开场分享了FDA对质量量度的最新思考。
首先回顾了质量源于设计（QbD）的目标，即识别并减少产品质量的变异性。工艺能力指数（Cpk）是度量产品质量变异性的首选量度。尽管该工具的使用较为复杂，距离药业广泛应用尚需时日，但已经显示出可喜前景：不仅对产品质量具有前瞻性的预测能力，而且能够指导和督促产品质量的持续改进。
讲解FDA质量量度的目标：
对企业，质量量度带来的质量透明化使得企业在质量上的投入和进步能够获得市场的认可和回报。质量量度促进形成质量驱动的企业文化，帮助企业建立质量竞争力；
对FDA，质量量度帮助FDA提高行业整体质量水平，指导FDA更加合理地配置监管资源；
对公众，质量量度引发公众对药品质量的关注，有利于通过市场的帮助，最终减少药品召回和短缺事件，提高药品整体质量水平。
FDA最初将从相对简单的量度指标入手，例如批次合格率、药品质量投诉率、OOS率、召回率等。质量量度指南将于年内发布。
北大药物信息与工程研究中心研究员代骏豪代表北大质量量度课题组报告了课题的研究背景、初步发现和下一步研究方向。
北大于2013年底将质量量度的概念引入国内，北大药物信息与工程研究中心与7家内外资企业成立了北大质量量度课题组，并开展了试点。研究课题组跟进国际质量量度研究进展，结合我国产业发展和政经体制特色，建立了系统、定量的药品质量量度评价指标体系，旨在为药品质量透明化、价格市场化提供实证支持。
研究初步发现：
从与国际研究数据的比较看，多数试点企业质量管理水平与国际先进水平存在差距，但进步迅速。
工厂层面的质量量度模型能够初步表征工厂整体质量保障能力，8个试点工厂中的6个2014年质量量度总分较2013年有提高。
工厂层面质量文化表现与质量量度总分有较强相关性（R2=72.3%），结论与国际研究一致，即质量文化是工厂整体质量保障能力的重要影响因素。
产品层面的质量量度模型能够初步表征产品质量水平，但仍面临诸多挑战，特别是识别临床相关的质量属性。
工厂层面将扩大试点范围，使结论具代表性和统计学意义，指导模型持续优化。
产品层面将深入考虑产品的风险特性和关键质控点，进一步建立适用于具体产品分类的评价体系。
可以考虑加入专家委员会现场审计和市场反馈的信息，完善模型数据来源并验证评价体系可靠性。
课题组第一阶段的研究报告将于年内发布。
北大质量量度课题组联合组长、厚普（北京）国民健康研究中心主任许琪的报告题目是“移动互联时代的质量对话” ，报告探讨了移动互联时代下与患者、媒体、专家、政府等社会各参与方有效沟通药品质量的态度和方式，即在沟通中明白并且尊重各方的诉求，寻找共同点，让信息更简单、更友善。质量量度是一个很有前瞻性的尝试，是制药行业用新的方式和外界交流，应当努力达到“精于心，简于形”的境界。
美国药典会统计学专家委员会委员，MedImmune公司高级总监杨鹤飞博士开启了下午质量统计的话题。 杨博士指出，质量统计学帮助工厂有效、高效地解决科学问题。恰当的统计学设计能够恰到好处地利用试验资源，并且使得数据分析具有高准确度、精度和可信度。统计学有时还能帮助工厂克服监管障碍，杨博士用真实案例展示了统计学如何影响监管思维。
MedImmune的某一个产品，FDA指南要求残留DNA大小的中位值为200 bp或更小，而工厂工艺仅能达到中位值为450 bp。杨博士认为FDA指南推荐的方法高估了致癌风险，因为致癌DNA失活的概率并没有计算在内。杨博士通过统计建模的方式修正了FDA指南推荐的方法，证明了该产品在残留DNA中位值为450 bp时，致癌风险仍然可以接受。最终杨博士的工作得到FDA的充分认可，化解了危机。
杨博士比喻道，在诸多方面，“事实上不是FDA在前面跑，我们（业界）在后面追。很多时候是我们在前面跑，再回过头来推FDA。”业界通常是新技术新方法的发源地，而科学（包括统计学工具在内）是业界与FDA沟通的共同语言。
FDA仿制药办公室新成立的定量方法与建模处处长赵亮博士介绍了定量方法在仿制药研究和审评中的应用。
生理药代动力学建模与仿真（针对复杂产品、局部作用产品），PK/PD和药物计量学（针对窄治疗窗产品、长效注射产品、量效关系极强的产品、基于风险的BE评价、pAUC、IVIVC），仿制药上市后监测（运用多元建模方法、时间序列分析、病例对照分析、创新分析方法，识别安全信号）是三大主要研究和应用领域。特别是仿制药上市后监测，目前数据非常杂乱。
如何充分利用大数据，甄别有意义的安全性信号是难点。Harvard、John Hopkins等知名大学的医院正在与FDA合作开展此领域的研究。
总的来说，建模与仿真为仿制药的研发和安全性监测提供了价值巨大的创新，也将会在指南和政策的制定，以及监管决策制定过程中更多的运用。
美国辉瑞公司统计部主任程爱丽博士讨论了生似药类似性评价的等效性接受标准的统计学依据。
生似药的评价依赖于“整体的证据”（Totality of Evidence），FDA建议根据不同的临床安全有效性风险水平选择不同严格程度的统计学方法。最低风险等级的质量属性仅通过原始数据或图形的比较即可，中间风险等级的质量属性需要生似药与参比药质量属性均值±X倍标准差比较，最高风险等级的质量属性需要通过等效性检验，而等效性检验的统计方法争议最大。
程博士的团队通过研究证实，FDA建议的方法存在诸多不合理之处，例如采用参比药批间变异估计值替代真值将同时增加患者和生产者风险；采用参比药数据分割的方法将进一步增加患者风险。
企业和FDA仍在不断探索更合理的评价方法，这个领域是让人激动的，几乎每天都有新内容出现。
研讨会当晚，二十余位IPEM师生和课题组专家围绕质量量度、QbD、cGMP、数据可靠性（DI）等话题展开讨论。参会者肯定了质量量度的进步意义，同时认识到质量量度是个长途跋涉的过程，需要扎实的理论基础和实证数据支持。
礼来苏州制药技术与制造科学总监尹放东博士凝练总结了质量量度、QbD、cGMP和DI之间的关系：质量量度是QbD、cGMP、DI的函数。把QbD、cGMP、DI做好了，质量量度才能表现好。但归根究底，质量量度、QbD、cGMP、DI都是工具，最终的目的是要保证产品质量、改进工艺能力。
北京大学国际药物工程管理（IPEM）硕士07级班长、北大质量量度课题组专家、食药总局药品审核查验中心副主任孙京林更细致地表达了对质量量度、QbD、cGMP和DI关系的理解：在产品生命周期中，质量量度、QbD、cGMP和DI都与产品质量紧密相连，并且在不同部分发挥不同作用。DI是一切的基础，如果数据不完整，所有QbD、cGMP都是根基不牢的。QbD有助于产品内在质量的设计。cGMP保证工厂持续稳定生产出设计的产品。质量量度是这几年大家都在做的研究工作，目标在于客观衡量产品质量，能够把设计生成和生产实现的数据综合起来评价产品质量，评价包括对产品和工艺的理解，对生产的控制。如果用金字塔比喻，DI是最底部的根基，质量量度是金字塔尖，cGMP、QbD、ICH与质量相关的指导原则是中间的支撑。
会议还讨论了质量属性与临床疗效的关系。不论新药或仿制药，多数药品的质量属性和临床疗效并未建立确切的关联，仍有大量研究工作需要开展。
对北大质量量度课题组研究工作的讨论和建议，请发送至：qmi@cpier.pku.edu.cn。
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