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FDA 2016版质量量度指南要求提交的量度详解 - I
出自识林
FDA 2016版质量量度指南要求提交的量度详解 - I
2016-11-30 识林
2015年7月，FDA发布了质量量度（QM, Quality Metrics）指南（称“2015版指南”）草案供业界评议。FDA期望所有参与制剂和API加工的设施都上报产品的质量量度数据。在充分考虑了业界提出的意见后，FDA于近日发布了质量量度指南草案的第1版修订（称“2016版指南”），该版本与2015版相比有较大形式和内容的变化。2016版指南保留了2015版QM指南以下的量度：
- 批次接受率：衡量生产工艺的稳定可靠性
- 无效的OOS率：衡量实验室操作的稳定可靠性
- 产品质量投诉率：患者/客户的声音
2016版指南去掉了2015版指南中的“年度质量回顾按时完成率”这一饱受批评的量度，而且也将“可选量度”的章节从指南中去掉。FDA称，去掉这些量度并不意味着其不重要，FDA希望企业继续在生产中运用更多有效的质量量度，而不仅限于2016版指南中所要求报告的，例如收集质量体系可靠度、质量文化、工艺能力、CAPA有效性等方面的量度。
以下详细解读2016版保留的3个质量量度中的“批次接受率”。
批次接受率量度解释
量度定义：
批次接受率（Lot Acceptance Rate, LAR）=报告期内，涵盖设施（covered establishment）中的接受的批次数除以同一报告期内起始的批次数。
关键概念：
- 起始的批次（started lot）：用于商业用途的批次，生产者已经赋予了批号，在物理上投入了API或起始物料，并且将会需要做出处置决定（disposition decision），即接受或拒绝批次
- 接受的批次（accepted lot）：起始的批次被放行发放或被用于下一个生产阶段
- 可售批次（saleable lot）：例如，未包装的药片，已灌装的小瓶，已研磨的中间物料（如果将在另一个涵盖设施中进行下一步生产，则进行研磨步骤的涵盖设施，完成研磨的中间物料就是其可售批次），原料药，API中间体（如果将在另一个涵盖设施中进行下一步生产）
该量度要求报告以下数据（请结合示例理解）：
- 用于初级包装或发放的可售批次起始批数
- 用于初级包装或发放的可售批次放行批数
- 用于初级包装或发放的可售批次起始但被拒绝批数
- 生产用于初级包装或发放的产品，其中间产品和包装产品的起始批数
- 生产用于初级包装或发放的产品，其中间产品和包装产品的放行批数
- 生产用于初级包装或发放的产品，其中间产品和包装产品的拒绝批数
数据的具体标准包括：
- 在第一个起始批次之后的生产过程中，一个批次可能被拆分或合并，这些拆分或合并的批次被视作单独的批次
- 包装产品批次的例子包括，对于待包装片剂采用不同包装规格（例如，小瓶、大瓶、泡罩），对于灌装完成后的无菌小瓶打上不同的标签（例如，用于不同国家的销售）。包装操作可以给产品赋予单独的批号，也可以继承已经存在的批号
- 一般而言FDA期望，起始批数减去放行批数和拒绝批数应当等于所有待处置批数（例如，正在加工过程中、放行检验过程中、质量相关偏差导致的批次待处置）。FDA意识到这个关系式仅有极少情况不成立（例如，延长了待处置期限），并希望在关系式不成立时，企业在备注文本框中解释发生异常的原因
- 如果批次有异常低的产率，而调查找到了根本原因并支持该批次的放行，该批次应当被视作可接受批次
- 可接受批次可能将来变得不可接受（例如，稳定性失败，合同包装厂发现了质量问题，或在市场中发现了质量问题），那么该批将不再被计入可接受批次。如果处置决定的变化在递交质量量度数据后发生，报告者可以提交补充件，以备在将来的FDA检查中有所帮助
批次接受率量度示例
1. 如图所示，某产品在某设施中的生产工艺分为I-IV 4个步骤，每个步骤分别赋予批号。其中I和II是中间工艺单元操作，III是可售批次的单元操作（即，成品剂型），IV是包装工艺的单元操作。其中第II步拒绝批次F，第IV步拒接批次I。对于该设施而言：
- 中间产品和包装产品批次，起始和放行批数：4+2+3-2=7批
- 中间产品和包装产品批次，起始但拒绝批数：2批
- 可售批次，起始和放行批数：1批
- 可售批次，起始但拒绝批数：0批
2. 设施生产某产品，6个小的中间产品批次在下一步生产中被合并用于生产1个可售批次（例如，片剂、液体、灌装小瓶）。随即，两个可售批次被合并为1个包装批次。假设所有的起始批次都被接受：
- 中间产品和包装产品批次，起始和放行批数：13批（6批中间产品批次来自第1个可售批，6批中间产品批次来自第2个可售批，加上1个包装批次）
- 中间产品和包装产品批次，起始但拒绝批数：0批
- 可售批次，起始和放行批数：2批
- 可售批次，起始但拒绝批数：0批
3. 上例中，如果1个可售批次被拒绝，则：
- 中间产品和包装产品批次，起始和放行批数：13批
- 中间产品和包装产品批次，起始但拒绝批数：0批
- 可售批次，起始和放行批数：1批
- 可售批次，起始但拒绝批数：1批
4. 设施生产1个可售批次，随即被拆分为5个包装批次进行包装。假设所有起始批次都被接受：
- 中间产品和包装产品批次，起始和放行批数：5批
- 中间产品和包装产品批次，起始但拒绝批数：0批
- 可售批次，起始和放行批数：1批
- 可售批次，起始但拒绝批数：0批
5. 对于某OTC专论产品，1批可售批次先在1个工厂被包装成未贴标签的初级包装，随后初级包装在另外3个工厂被贴标签和二级包装。此情况下，4个工厂都被视作覆盖工厂（1个生产厂商和3个初级贴标签厂商）。对于生产出未贴签的初级包装产品的生产设施（笔者理解，该生产设施仅完成初级包装这1个步骤，而药品之前的生产步骤在其它工厂完成）而言，该批未贴签的初级包装产品是其可售批次。之后每一个包装设施放行的批次也分别是它们的可售批次。
6. 设施A生产产品给设施B包装。设施B发现缺陷，拒绝了该批产品，而缺陷是设施A的生产问题导致的。此情况下，设施A不应该将该批产品记作接受的批次，尽管一开始将其视作可接受产品而放行。对于设施B而言，如果产品的质量缺陷在来料检验中就被发现，那么包装批次还没有起始，则该批不应该计入起始批次，就不会出现在拒绝批次。如果包装已经开始，那么该批产品应当计入起始批次，但不应计入放行批次。
作者：识林-檺
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参考资料
适用岗位： 工作建议： - QA：确保所有相关岗位了解质量量度数据的报告要求，并监督数据的准确性和及时性。
- QC：负责收集和验证质量量度数据，包括批接受率、产品投诉率和无效OOS率。
- 生产：在生产过程中记录和报告所有相关的质量量度数据。
- 注册：了解FDA的质量量度数据要求，以确保注册文件的合规性。
- 研发：在产品开发阶段考虑质量量度的收集和报告，以支持后续的生产和质量保证活动。
适用范围：
本文适用于化学药品和生物制品的生产企业，包括创新药、仿制药、生物类似药、原料药等。适用于在美国进行药品注册和生产的企业，包括Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等。 要点总结： - 质量量度数据报告：FDA鼓励自愿报告质量量度数据，以改进药品制造行业的合规性和持续改进。
- 报告类型：包括产品报告和场所报告，由产品报告机构和场所报告机构提交。
- 质量量度指标：FDA计划计算的指标包括批接受率（LAR）、产品质量投诉率（PQCR）和无效OOS率（IOOSR）。
- 数据提交和分析：FDA将分析提交的数据，以支持风险基础的检查计划和药品短缺的预测。
- 公共报告和透明度：FDA计划公开报告参与自愿报告计划的企业的名单，以提高行业透明度。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位及工作建议： - QA：负责确保质量管理体系的实施和监督，建议定期审查和更新质量管理体系文件。
- 生产：确保生产过程符合质量管理体系要求，建议参与设备和工艺管理的持续改进。
- 研发：在产品设计和开发阶段考虑质量管理体系要求，建议与QA紧密合作以确保合规性。
适用范围：
本文适用于涉及化学药、生物制品、疫苗和中药等药品类型的企业，包括创新药、仿制药、生物类似药和原料药等注册分类。适用于不同规模的企业，如Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等，由相关药品监管机构发布。 文件要点总结： - 质量管理体系概述：明确了质量管理体系的发展、基本概念及其相互关系，强调了高层管理者在质量方针、目标和计划制定中的关键作用。
- 产品质量实现要素：涵盖了机构与人员、厂房设施、设备、物料与产品、工艺管理等关键要素，特别指出了人员培训和设备生命周期管理的重要性。
- 质量保证要素：包括变更管理、偏差管理、产品质量回顾、投诉和召回管理，强调了CAPA系统在持续改进中的作用。
- 质量风险管理：介绍了质量风险管理的职责、模式图、流程和步骤，以及在企业和管理机构中的应用。
- 质量管理系统文件：规定了文件体系结构、生命周期和种类，强调了文件管理在确保质量管理体系有效运行中的重要性。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
