识林文件近期更新（2015.06.25-07.23）

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笔记

2015-07-23 CFDA,FDA,ICH,EMA,识林

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CFDA近期主要药品相关文件：

1. 关于药物临床试验数据自查有关事项的说明函　　2015-07-23
审核查验中心制作了两个自查报告模板—《生产注册申请的人体生物等效性试验数据自查报告表》和《生产注册申请的药物临床试验数据自查报告表》，请各相关单位按公告所列内容及模板要求进行自查。核查中心已建立《药物临床试验数据自查报告填报系统》，用于填报自查。将在网站上设立“临床试验数据核查专栏” ，发布自查有关说明、问题解释等

2. CFDA关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告　　2015-07-22
决定对附件所列已申报生产或进口的待审药品注册申请开展药物临床试验数据核查。文件介绍了自查内容，申请人自查发现临床试验数据存在不真实、不完整等问题的，可以在2015年8月25日前向国家食品药品监督管理总局提出撤回注册申请。省局将进行监督，国家局将视情况开展飞行检查。发现数据弄虚作假的、不完整不真实的，将依法追责。

3. CFDA关于严格执行《药品经营质量管理规范》加强药品批发企业监督检查工作的通知　　2015-07-16
《关于长春市长恒药业有限公司等6家药品批发企业违法经营问题的通告》（2015年第34号通告），6家企业严重违法违规，撤销6家企业的GSP证书。本通知中，要求吉林省食品药品监管局要对问题认真分析，深刻检查，吸取教训，加强监管工作，杜绝此类问题再次发生。吉林、陕西省要对行政区域内已通过新修订药品GSP认证的药品批发企业开展全面检查。要求各省级食品药品监管部门要对照上述问题，举一反三，认真落实属地日常监管责任，定期进行现场检查。

4. CFDA关于实施《中华人民共和国药典》2015年版有关事宜的公告　　2015-07-15
《中华人民共和国药典》2015年版自2015年12月1日起实施。从引发了工业界人士的争议和讨论。然而，目前仍购买不到药典丛书，获得药典后，不管是进行形式上的变更标签和说明书，还是按照品种的新药典要求进行研究、以及补充申请，时间上都是很紧张的。有网友认为必须按照药典标准调整药品注册标准（公告第四条、第五条）是不可接受的。

5. CFDA关于印发药品不良反应报告和监测检查指南（试行）的通知　　2015-07-02
本指南适用于食品药品监督管理部门开展对药品生产企业不良反应报告和监测工作的检查。

其它部门规章、工作文件：
6. 药品经营质量管理规范（总局令第13号）　　2015-07-01
7. 药品医疗器械飞行检查办法（总局令第14号）　　2015-06-29
8. 中药辐照灭菌技术指导原则（征求意见稿）　　 2015-07-20
9. 2014年国家药品不良反应监测年度报告　　 2015-07-17
10. 国家食品药品监督管理总局关于注销注射用氯唑西林钠等76个药品批准证明文件的公告　　 2015-07-16
11. 食品药品监管总局办公厅关于查处西安迪赛生物药业有限责任公司违法生产注射用胸腺肽的通知　　2015-07-15
12. 食品药品监管总局办公厅关于做好特殊药品定点生产审批和监管工作的通知　　2015-07-15

ICH、欧、美近期主要药品相关的指南：

1. EMA概念性文件《原料药共晶在制剂中的使用》EMA Use of cocrystals of active substances in medicinal products 2015-07-21

2. FDA征求意见稿《睾丸毒性：药物研发中的评估》FDA Draft Guidance Testicular Toxicity: Evaluation During Drug Development 2015-07-16

3. ICH M7附录《为限制潜在致癌风险而对药物中DNA活性（致突变性）杂质进行的评估和控制》ICH M7(R1) Addendum: Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk 2015-07-15

4. EMA征求意见稿《成品生产》EMA Draft Guidance Manufacture of the finished dosage form 2015-07-09

5. FDA征求意见稿《生物标记物的确认-血浆纤维蛋白原用于慢性阻塞性肺疾病患者的病情恶化和全因死亡率研究》Qualification of Biomarker Plasma Fibrinogen in Studies Examining Exacerbations and/or All-Cause Mortality in Patients With Chronic Obstructive Pulmonary Disease [pdf] 2015-07-09

6. FDA发布多个具体品种（盐酸普拉格雷片、鲁比前列酮胶囊、缓释美金刚与多奈哌齐固定剂量组合产品）的BE指南Product-Specific Recommendations for Generic Drug Development

7. FDA定稿指南《药品供应链安全法（DSCSA）实施：零售药店的产品追踪要求》FDA DSCSA Implementation: Product Tracing Requirements for Dispensers 2015-06-30

8. FDA定稿指南《注射剂和生物制品允许的容量过量及标示量》FDA Guidance Allowable Excess Volume and Labeled Vial Fill Size in Injectable Drug and Biological Products 2015-06-24

法规指南解读：FDA_Guidance_Allowable_Excess_Volume_and_Labeled_Vial_Fill_Size_in_Injectable_Drug_and_Biological_Products

适用业务范围和企业类型：
本指南适用于注射剂和生物制品的生产与注册，包括化学药、生物制品、疫苗等。它特别关注西林瓶和安瓿瓶包装的注射液，适用于需要配伍的产品。指南适用于美国市场，适用于所有类型的药企，包括Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等。

适用岗位：
本文件对研发、生产、质量控制、注册和法规事务等岗位的工作有直接影响。特别是研发和生产岗位需要根据指南调整产品配方和生产工艺，质量控制岗位需要根据USP和21 CFR的要求进行容量检测，注册和法规事务岗位则需要在申报资料中提供相关数据和说明。因此，这些岗位的工作人员应“必读”本指南。

文件要点总结：

注射剂容量要求：
- 强调：注射剂的容量应轻微超过标示量，以便抽出和注射标示量（USP<1>）。
- 规定：超出声明量的变化必须符合USP关于过量容量的要求（21 CFR 201.51(g)）。
过量容量（Overfill）与活性成分量（Overage）：
- 明确：Overfill量不应标示在标签上，与活性成分量不同。
生产商遵循要求：
- 要求：生产商应遵循21 CFR 201.51(g)并符合USP<1151>。
取样和检验方法：
- 建议：对于BLAs和NDA/ANDAs，应采用合适的取样和检验方法。
CTD申报资料要求：
- 要求：申请人应在CTD申报资料的3.2.P.1节和3.2.P.2.2.1节或3.2.P.2.3节提供过量容量数据。
FDA质疑标示量合理性：
- 可能：FDA会要求申请人解释标示量的合理性。
单剂量和多剂量包装：
- 禁止：单剂量包装不应含有严重超过正常或预期最大的容量。
- 规定：多剂量包装的允许抽取总量不得超过30ml，除非USP各论产品具体要求。
研发早期沟通：
- 鼓励：申请人应在研发早期与FDA沟通装量和具体的过量容量。
指南的法律地位：
- 说明：本指南不代表具有法律约束力的责任，而是FDA当前对主题的看法。

通过以上解读，药企相关岗位的工作人员可以更清晰地理解FDA对注射剂和生物制品容量要求的法规指南，并据此调整工作流程和申报策略。

适用岗位：

QA（质量保证）：必读。需确保企业内部质量管理体系符合飞行检查要求，及时响应检查并提供必要的文件和记录。
QA（质量控制）：必读。负责检查过程中的样品检验和鉴定，确保检验结果的准确性和及时性。
生产：必读。需确保生产过程符合GMP要求，配合检查组进行现场检查。
注册：必读。了解飞行检查对注册申报的影响，及时更新注册资料。
研发：必读。确保研发过程中的数据真实性和完整性，配合检查组对研发活动的检查。

适用范围：
本文适用于化学药、生物制品、医疗器械等药品类型的飞行检查，包括创新药、仿制药、生物类似药、原料药等注册分类，由中国国家食品药品监督管理总局发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等各类企业。

文件要点总结：
《药品医疗器械飞行检查办法》强调了飞行检查的突击性、独立性和高效性，旨在加强药品和医疗器械的监督检查，强化安全风险防控。文件明确了飞行检查的启动情形，包括投诉举报、检验发现质量安全风险等，要求检查组由2名以上检查人员组成，实行组长负责制，并强调检查的依法独立和客观公正。检查过程中，检查组需详细记录检查情况，收集证据，并可作为行政处罚的依据。检查结束后，根据结果可采取限期整改、发告诫信、约谈、监督召回产品等风险控制措施。对于违法行为，可立案查处或移送公安机关。文件还规定了对不配合检查的处置手段，以及对监管部门职责的落实和执法监督的要求。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

必读岗位及工作建议

QA（质量保证）：负责确保企业经营活动符合药品经营质量管理规范。
QC（质量控制）：负责药品的验收、储存、养护等环节的质量检查。
采购：在采购药品时，必须核实供货单位及其销售人员的合法资格。
销售：确保药品销售给合法的购货单位，并做好销售记录。
储存管理：负责药品的合理储存与养护，确保储存条件符合药品特性。
计算机系统管理：确保计算机系统能够支持药品经营全过程管理及质量控制。

文件适用范围

本文适用于所有在中国境内从事药品经营的企业，包括化学药、生物制品、中药等药品类型，以及创新药、仿制药等注册分类。适用于大型药企、Biotech公司、跨国药企、CRO和CDMO等企业类别。

文件要点总结

质量管理体系：企业必须建立与经营范围和规模相适应的质量管理体系，包括组织机构、人员、设施设备等，并定期进行内审和风险评估。
人员与培训：要求企业人员具备相应的资格和专业知识，进行岗前和继续培训，确保正确理解并履行职责。
设施与设备：企业应具备适宜的经营场所和库房，以及必要的设施设备，如冷藏设备、计算机系统等，以保证药品质量和安全。
采购与验收：强调对供货单位及其销售人员的资质审核，以及到货药品的逐批验收，确保药品来源合法、质量合格。
销售与售后管理：规定了药品销售的要求，如合法购货单位的核实、销售记录的完整性，以及售后投诉管理和药品召回的执行。