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连续制造，颠覆未来制药行业的新技术？
出自识林
2016-01-23
编者按：连续制造（又称药业的先进制造）技术正在成为药业未来技术竞争和产业的保护的新焦点，并有机会成为开启新时代的钥匙，全球各国学界、业界和监管机构正在对这一新技术话题展开大规模的研究、试验、实践与思考。美国FDA前局长Margaret Hamburg在参观Vertex工厂时候所说：“制药行业对于新技术的接纳进程十分缓慢，已经比其他行业晚了几十年，也许现在该向其他行业那样向前一步，也许是时候拥抱新技术了。”
“连续”早已不是新鲜事
早在1900年工业革命前后就已经出现了最早的连续制造 雏形，被用在生铁的高炉冶炼当中。将矿石、燃料和助熔剂连续填充进高炉，连续接触熔化的生铁和炉渣，去除硅和硅氧化的化学反应同时在炉里连续发生。随着现代技术的发展，制造业已有多种形式实现了连续制造，目前常见的连续工艺包括：石油精炼、基础化工、合成纤维、化肥加工、制浆造纸、冶金精炼、天然气加工、中水处理、浮法玻璃等等。1 涉及加工工艺和产业投资结构，制药行业与化工石油等有着巨大差别，但近年来随着控制技术的推进，“邻居行业”食品工业也逐渐向连续制造的阶段迈进，制药业有其在产品特征和监管环境上的独特之处，但相比之下，在加工和控制技术上，制药行业的进展仍稍逊于其他制造业。
制药行业对于连续制造的探索从未停止过，上世纪90年代初，为了规避工艺方法带来的各种问题，德国就已有连续制粒和连续干燥的注册专利，并且尝试投入了生产。而当时在化工厂的连续合成技术，也使得不少原料药工厂开始了“半连续”加工进程。2000年前后，在线清洗和在线除菌的技术让药品生产向在线继续过渡。2010年前后，在线控制和监测方法在设备上的嵌入与整合技术发展快速，QbD概念也让建模预测和实验设计等方法更好地与制药生产过程联结起来。时至今日，从FDA到华尔街日报，从业界到学界，再提药品的“连续制造”，并非偶然。
从“Batch”到“Flow”
以片剂生产为例，传统生产方法的基本单元操作如图1所示，突出的特点为：
物料/产品在每一步单元操作后统一收集，转至下一单元操作（事实上目前已有部分设备能够实现某些单元操作的半连续生产，如部分制粒和压片操作）
最终的制剂是在所有操作完成后，在离线的实验室中进行检验的。
实际生产用时（每批）=几天到几周不等
图1 传统片剂生产单元操作举例
需要同样操作的片剂连续制造，连续制造的概念如图2所示。同样混合、制粒、压片和包衣的操作，通过设备和控制系统设计，使得每一单元操作之间物料/产品不间断通过。片剂的例子中，实时监测和控制将制粒操作后测得的粒度分布、最终混合操作后测得的多组分含量均匀度、以及压片操作后测得的片重和硬度构成实时联动的反馈控制系统，并结合物料的物理和化学性质，生成模拟出用于放行的溶解度模型，并对包衣后的制剂进行实时放行检验。突出的特点为：
物料/产品在每个单元操作之间持续流动
生产过程中的实时监测
整个工艺的微调基于在线检测结果和评估
实际生产用时=几分钟到几小时
图2 以片剂为例的连续制造概念
目前研究和实践进展
虽然欧美国家对于连续制造的热情燃烧已久，但真正有实际进展的企业还是屈指可数。
Vertex：Vertex是第一个申报连续制造制剂产品的公司，在波士顿地区耗资3千万美元，建起一座4000平方英尺（合372平方米）的连续制造工厂，用以支持这份以连续制造的方法生产的治疗囊性纤维化药品申请。
Novartis-MIT： Novartis与顶尖工程师云集的MIT签订一项为期10年，价值6500万美元的投资，通过借助MIT实验室的博士生、博士后、研究员、教授等的科研力量，结合Novartis的科学家在生产领域的经验，共同开展连续制造在工程、工艺和控制方面的开发和研究。目前，MIT的试点实验室已完成使命，Novartis在瑞士建起“网球场大小”的连续制造车间，用于开发和生产从起始物料到制剂的完全连续制造片剂（end-to-end）
图3 Novartis-MIT连续制造中心实验设备（左），诺华新建连续制造车间（右） 2
ICT CMAC 3 ：英国连续制造控制技术中心（ICT CMAC, Intelligent Decision Support and Control Technologies for Continuous Manufacturing and Crystallisation of Pharmaceuticals and Fine Chemicals）成立于2011年，包括剑桥在内的7所研究机构的13名学者发起，通过企业资助的化学、工程、控制博士后、博士、硕士项目的培训和实验，开展制药和精细化工领域的连续制造和连续结晶研究，2014年筹备起研究用车间，并于多个跨国药企合作。
GSK：新加坡耗资2900万美元的连续制造工厂，计划在2016年上线，目前更多关注原料药连续或半连续生产，目标亚洲市场。
图4 GSK的API连续制造试点车间 4
J&J：位于波多黎各的Johnson & Johnson工厂也在如火如荼的开展研发和准备生产工作，以准备向FDA申报连续制造的HIV药品Prezista。 5
Genzyme、Amgen等公司也纷纷准备建厂和研发工作。
国内进展：海正药业对速释片剂的连续制造研究，以及东富龙对喷雾冻干机在无菌核心区域连续制造的潜力的研究，是我国对于连续制造领域开发的先行者。
潜在的革新空间
1. 缩短供应链：
这可能是目前美国监管部门（也包括美国政府其他部门）最为关注的话题。供应链缩短不单意味着大大降低了原辅料供应、运输过程中带来的安全风险、短缺风险和监管负担，减少了长供应链带来的不确定性和额外成本，更意味着制药行业的回归，和由此带来的资本回归。
2. 迅捷灵活：
生产迅速。大大减少生产用时，缩短生产周期。据Novartis连续制造团队的估计，按以往的订单量，（理论上）2-3周可以生产一年订单所需产品。当然，这种优势是为原研药量身定做，对于订单量大并且不稳定的仿制药行业来说，提前快速生产带来的库存和消耗价值也是必须考虑的因素。
无需工艺放大。产品量增大的同时，不需要考虑放大带来的各种问题，尤其是当突破性疗法和临床急需产品出现市场需求时，能够迅速满足临床需求，更容易应对药品短缺和疫情爆发，在快速响应的同时为企业缩短产品的上市耗时。
剂型设计灵活。能够为更广泛的剂型创新提供可能，尤其是对于组合产品来说，由于控制的范围更加精确，相应确认和验证的减少能够使得组合制剂的使用更加方便。
3. 质量和成本
更有可能在浪费最少的情况下保证均一的高质量
提供更有意义的统计数据和更为及时稳定的工艺控制
实时的可控系统及有效数据可减少过分监管，将监管资源集中于更高风险的领域
减少库存，缩短供货周期，提高服务水平，缓解环境污染压力
不容忽视的争议与挑战
对仿制药行业：不论在工程的设计、实施或者产品研发和过程控制上，前期的投资巨大，以低成本大量获利的仿制药行业目前并未在连续制造中发现合理的盈利模式和可持续的发展动力。新药申报使用的缩窄后工艺，使得仿制难度不断增大，仿制药行业可盈利的品种减少。
技术和监管的对接：对于“批”（lot/batch）的定义，对货架期的定义，物料追溯系统的完善程度，对于“flow processing”中最重要的参数之一流速的控制，对于滞留时间（residence time）的判断，对于中断/故障发生后选择性弃置产品量的选择，抽样和放行的方法
社会和行业发展：技术革新可能带来的产业结构调整，重心可能逐步向设备行业倾斜，可能的规模性工厂关闭和裁员，相关人才的缺失，对药品价格的潜在影响等。国内的情况，似乎比美国更为复杂，国际化技术和国内市场占有的矛盾仍待消解转化。
准备好开始“拥抱”了吗？
2016年3月9-10日，在近年来连续制造国际专题研讨会中最高水准之一，北京大学连续制造研讨会上，将能够与来自Pfizer、Merck、GSK、Novartis、Lily、BMS、Vertex的连续制造直接负责人交流工业界对这项新技术的最新探索，分享来自美国FDA、欧盟药监部门和CFDA监管部门的审评专家对于连续制造的关注和思考，了解国内先进药企和药机制造企业在先进制造技术上的研究进展，并且与行业同仁共同讨论对于连续制造的见解、问题、甚至是质疑。
在研讨会上，除了会议第一天的行业前沿报告，最重要的能够通过一整天大量生动的实际案例和互动参与深入地了解学习连续制造目前的研究和实践进展，勇敢探索制造业的发展方向，准备拥抱连续制造的最新技术，可以从这里开始：
北京大学连续制造研讨会-首轮通知
参考资料 1 来源：https://en.wikipedia.org/wiki/Continuous_production 2 Yanxi Cain (Novartis), PQRI conference, 2015, October, Continuous manufacturing session.3 来源：http://www.cmac.ac.uk 4 Douglas Mans (GSK), PQRI conference, 2015, October, Continuous manufacturing session.5 来源：http://www.fiercepharmamanufacturing.com/story/vertex-jj-gsk-novartis-all-working-continuous-manufacturing-facilities/2015-02-09
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