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阐明EC能否重构企业上市后变更之路
出自识林
2016-01-25 IPQ
2015年10月，ICH Q12 专家工作组（Expert Working Group，EWP）召开新一轮会议，探讨“已建立的条件”（Established Conditions，EC） 与 ICH Q12 在全球生命周期 管理中应起到的作用。对于“已建立的条件”这一术语，尚无权威的中译。US FDA 曾在2015年发布过一篇名为 Established Conditions: Reportable CMC Changes for Approved Drug and Biologic Products 的指南，文中称 EC 一词源自法规 21 CFR 314.70(a)(1)(i) 【见识林资讯 关于批准后变更的监管，FDA定义了“已建立的条件” 】而6月ICH专家工作组在日本召开的工作会，也是将FDA指南作为蓝本，对 EC 概念展开讨论。[1]
ICH希望企业与监管方沟通上市后变更可通过定义EC明确
生命周期 是较为宏观的概念，实际上涵盖了企业从产品申报 、建立工艺，到申请上市后变更 ，包括在质量管理体系 下实施持续改进等广泛的内容。EC 则可定义为“为保证获批产品的工艺性能和质量，而在申报资料中描述的产品、生产工艺、设施设备和相关控制策略（control strategy）集合。”在生命周期之中，显然会发生很多触及EC的变更，需上报药监审评。
药监制度较完备的国家，多有一系列法规、指南，针对不同程度变更，施加对应的审评或管理（部分示例如下表）。但长期以来，总有人认为“现行药品监管方法，对不同风险行为的区分不够有效，或阻碍了药业的创新”。而且在ICH框架下，即使近年来质量分类新发布的指南，Q8 - 11 ，强化了“质量源于设计”、“风险管理”等理念，强调了产品的特异性以及企业在生产药品过程中的知识积累；但讨论还是集中于药品开发的较早期阶段；对生命周期之中，获批上市以后产品的管理与工艺改进缺乏讨论。[2] 变更程度的界定在不同国家有别，具体的处置方式也不尽相同，比如我国有总局审批、省局批准以及省局备案等通道；US FDA 则划分为了 PAS 、CBE-30 、CBE-0 、Annual Report 等。这都体现了出台 Q12 与定义 EC 的必要性。
FDA先行试水，业界反馈不一
先行发布的FDA指南 Established Conditions: Reportable CMC Changes for Approved Drug and Biologic Products ，讨论的重点是：（1）申报资料中，哪些信息构成了“EC”（以普通的 CTD 格式为例探讨，上市后触及 EC 并超出了原变量范围的变更，必须报送FDA）；（2）哪些 CMC 变更仅在企业质量体系下自行处置即可。该指南在60天内所收到的公开评议相当具体。这些问题多是讨论 ICH Q12 时也要面对的：
辉瑞（Pfizer）要求， FDA应阐明该指南与现行有关变更各指南的关系，如
国际制药工程协会（ISPE）指出，指南中将工艺验证排出所划定的 EC 范围，值得商榷
美国仿制药协会（GPhA）则表示，监管部门应给出更多具体的说明和例子，避免不同个人解释不同，尤其应避免审评人员之间尺度不同。此外，GPhA 还关注对审评资料要求更多的信息，是否会给新申请招致拒收 风险。
还有机构，如美国药品研究与制造商协会（PhMRA）指出， ICH在进行相近的工作，FDA应该加强与ICH工作组的合作，
参与编写该指南的FDA仿制药办公室官员表示，完善指南细节还有很多工作要做，但开始思考 EC 的定义，为ICH工作组作出了有益的铺垫。同时如业界所呼吁的，FDA也希望自己在这方面的努力与 ICH相一致。[3]
在FDA官员所参与的讨论中，有参会者提及FDA在管理变更的实践中，可比性协议 （Comparability Protocols）得到了良好的推广。FDA官员则介绍，可比性文件过去多用于生物制品，而且可能也带有过于宽泛、信息不足的缺点。但是FDA相关指南的更新已提上日程（详见FDA CDER Guidance Agenda 2016 ，FDA于上周末发布的2016指南修订工作计划）。或许随着此份指南的更新与 ICH Q12 的推进，可比性协议 能得以更广泛的应用。
虽然大多围绕 EC 的讨论均在强调产品的特异性，基于风险进行差异化的管理。但是也有参会者在强调药典——这一标准化工具的作用。比如来自德国的生物制品审评员 Martijn Van der Plas，他认为即使是最新、最复杂、有着诸多产品特异试验的新生物制品，依然会借助一般性的检验项目来控制；而这些项目中繁复的描述，包括接受限度 以及系统适用性试验 ，均已在药典进行了详细的介绍。所以药典在产品生命周期中仍扮演着重要的作用，至少可以作为CTD文件的引用源，节省申报资料的篇幅。
ICH Q12 草案或于2016年夏面世
此次ICH协调委员会的会议书记是 Moheb Nasr，他是葛兰素史克的全球CMC战略副总。在加入葛兰素史克之前，他曾就职于FDA新药审评办公室（Office of New Drug Quality Assessment），参加了 ICH Q8 - Q11 系列指南的起草与实施，他对此类纲领性的文件驾驭能力不俗，比如这幅常被业界引用来阐释 FDA 有关QbD 理念的图示 （笔者将称其为”QbD 轮子“），正出自 Nasr 之手。按照ICH已公布的工作计划，Q12 的准备工作将于2016年夏走完第二阶段，届时将完成文件草稿并开始征求意见，而后呈递给欧美日各缔约监管部门签署实施。我们对此保持关注。
[FDA-2015-D-1659] 全文参考 1 EMA. How to improve product lifecycle management
[1] 2 IPQ. ICH Q12 EWG Views Established Conditions as Pivotal in Evolving Lifecycle Regulation Internationally; EMA Workshop Provides Input
[2] TM www.shilinx.com版权所有，未经许可不得转载。如需使用请联系admin@shilinx.com
法规指南解读：
适用岗位（必读）：
工作建议：
QA：确保年度报告中记录的变更符合FDA指南要求。 注册：在提交年度报告时，注意包含所有适用的CMC变更。 生产：记录生产过程中的变更，并评估其对产品质量的潜在影响。 研发：在产品开发阶段考虑可能的变更，以减少后期的合规风险。 文件适用范围：
文件要点总结：
年度报告记录变更： FDA建议对于化学、制造和控制（CMC）的变更，如果预计对产品质量影响最小，应在年度报告中记录。
变更分类： 根据21 CFR 314.70，变更分为主要、中等和次要三类，不同类别的变更需采取不同的报告方式。
风险评估： 企业需基于风险评估方法，确定变更是否对产品质量有潜在不利影响，并据此决定变更的报告类别。
附录A和B的变更示例： 提供了在年度报告中记录的CMC变更示例，以及根据FDA的SUPAC指南和其他变更指南记录的变更示例。
CGMP合规： 无论变更如何报告，都必须符合CGMP（现行良好生产规范）的要求。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议 注册部门 ：必须理解所有变更的法规要求，确保申报材料符合指南规定。质量保证部门(QA) ：应熟悉变更对产品质量的潜在影响，并确保所有变更在实施前得到适当的评估和批准。研发部门 ：在进行产品配方或生产工艺的变更时，需遵循本指南的推荐类别进行相应的申报。生产部门 ：对于生产过程和场地的变更，应依据本指南进行操作并记录。文件适用范围 本文适用于化学药品的创新药和仿制药，包括原料药和生物类似药。适用于在美国进行注册的药品，由FDA发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别。
文件要点总结 变更报告类别： 明确了变更的四种报告类别：重大变更需提交Prior Approval Supplement，中等变更分为两种情况，轻微变更则在年度报告中描述。 变更评估： 强调了对变更影响的评估要求，包括符合规格的一致性和可能需要的额外测试。 生产场地变更： 对生产场地变更进行了分类，并指出了哪些情况需要提交Prior Approval Supplement。 生产工艺变更： 详细列出了生产工艺变更的不同类别，并对需要提交的补充申请类型进行了规定。 规格变更： 对规格变更的管理进行了规定，明确了哪些变更需要通过Prior Approval Supplement提交。 容器封闭系统变更： 讨论了容器封闭系统变更的潜在影响，并规定了相应的报告类别。 标签变更： 对标签内容变更的管理要求进行了规定，包括需要提交Prior Approval Supplement的重大变更。 其他变更： 对不属于上述分类的其他变更进行了描述，并指出了相应的报告要求。 多重相关变更： 对于涉及多个变更的情况，建议根据最严格的报告类别进行提交。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
法规指南解读 适用岗位（必读） 研发（R&D） ：负责药品配方和工艺的开发，需了解成分和组成变更的级别分类。生产（Production） ：涉及药品生产规模变更，需遵循相应的测试和文件要求。质量保证（QA） ：确保所有变更符合监管要求，负责审核相关测试和文件。注册（Regulatory Affairs） ：负责提交变更文件和维护药品注册状态。工作建议 研发 ：在进行成分或组成变更时，应根据变更级别选择合适的测试和文件。生产 ：在规模变更时，确保遵循CGMP并进行适当的验证。QA ：审核所有变更文件，确保符合监管要求，并监督测试的执行。注册 ：了解变更的监管路径，准备并提交相应的补充申请或年度报告。适用范围 本文适用于美国FDA监管下的化学药品的立即释放固体口服剂型。涉及新药申请（NDA）、简化新药申请（ANDA）和简化抗生素申请（AADA）的变更，包括成分或组成、生产地点、生产规模变更以及生产过程和设备变更。
文件要点 变更级别定义 ：根据对药品质量和性能影响的可能性，将变更分为三个级别，并为每个级别提供测试和文件要求。化学、制造和控制测试 ：明确了每个变更级别的推荐测试，包括稳定性测试和溶出度测试。生物等效性研究 ：对于可能显著影响药品质量和性能的变更（Level 3），要求进行全面的生物等效性研究。文件提交要求 ：根据变更级别，规定了年度报告、生效中变更补充申请和预先批准补充申请的提交要求。监管路径 ：提供了基于21 CFR 314.70(a)的变更通知的简化途径，允许在提交补充申请时或在下一个年度报告中通知变更。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
QA（质量保证）：负责确保所有变更符合监管要求，并监督测试文件和记录的更新。 生产（Production）：需要根据文件指导调整生产过程，并确保所有变更得到适当的验证。 注册（Registration）：负责提交变更相关的补充文件和年度报告，确保所有文件符合监管机构的要求。 研发（R&D）：在变更涉及新配方或新工艺时，负责开发和验证新的制造过程。 工作建议：
QA：监控变更实施过程，确保所有测试和文件符合监管要求，并及时更新SOPs。 生产：在变更实施前进行彻底的风险评估，并在变更后进行必要的工艺验证。 注册：准备和提交所有必要的补充文件，包括稳定性数据和溶解测试结果，并确保及时提交年度报告。 研发：在变更涉及新配方或新工艺时，进行必要的研发工作以确保产品质量不受影响。 适用范围：
要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
法规指南解读：ICH Q8 Pharmaceutical Development 适用岗位（必读） 研发（R&D） ：深入理解药品开发过程中的科学方法和质量风险管理。质量管理（QA） ：确保药品开发符合ICH Q8指南要求，建立设计空间和控制策略。注册（Regulatory Affairs） ：在药品注册文件中准确呈现药品开发信息，包括设计空间和控制策略。工作建议 研发（R&D） ：应用科学方法和质量风险管理来设计药品及其制造过程，确保产品质量。质量管理（QA） ：监督药品开发过程中的质量控制，确保设计空间和控制策略得到有效实施。注册（Regulatory Affairs） ：在CTD格式的注册文件中，合理布局药品开发相关信息，确保监管机构能够清晰理解。适用范围 本文适用于化学药品、生物制品、原料药等多种药品类型，包括创新药、仿制药、生物类似药等注册分类。适用于跨国药企、大型药企、Biotech等不同企业类别。发布机构包括中国、美国、欧盟等ICH成员国。
要点总结 设计空间（Design Space） ：提出了设计空间的概念，强调了在设计空间内操作不视为变更，超出设计空间则需要启动监管变更程序。质量风险管理（Quality Risk Management） ：强调了质量风险管理在药品开发过程中的重要性，特别是在识别和控制对产品质量有影响的关键因素。关键质量属性（Critical Quality Attributes, CQAs） ：明确了CQAs的识别和控制是确保产品质量的关键步骤。控制策略（Control Strategy） ：提出了基于对产品和过程深入理解的控制策略，包括对关键过程参数和物料属性的控制。生命周期管理（Lifecycle Management） ：强调了在整个产品生命周期中持续改进和创新的重要性。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA：确保生产过程变更符合GMP规范和相关法规要求。 生产：在变更过程中严格遵循技术评价和验证流程。 注册：负责向SFDA提交变更申请及相关方案资料。 研发：提供变更后产品有效性、安全性的技术支持和数据。 文件适用范围：
要点总结：
变更原则 ：所有生产过程变更应以提高产品安全性和有效性为出发点。变更申请 ：生产企业需向SFDA提出变更申请，并提供证明资料。变更分类 ：变更分为I、II、III三类，根据对产品质量影响程度进行分类。技术评价与验证 ：所有变更均需进行技术评价，并根据变更类型进行相应的验证。变更内容与要求 ：详细列出了主要原辅材料、菌毒种库、生产工艺、配制、成品、主要生产设备等方面的变更内容及其技术评价和验证要求。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA：确保药品补充申请注册事项符合法规要求，监督申报资料的完整性和准确性。 注册：负责药品补充申请的注册流程，确保所有申报资料符合要求。 研发：在药品规格、生产工艺等变更时，提供必要的药学研究资料和药理毒理研究资料。 临床：在需要进行临床试验的注册事项中，负责临床试验的设计、执行和资料提交。 文件适用范围：
文件要点总结：
补充申请注册事项 ：明确列出了国家局审批、省级局批准及备案的补充申请事项，涵盖药品批准文号申请、商品名称使用、适应症增加、用法用量变更等。申报资料要求 ：强调了申报资料的完整性，包括批准证明文件、证明性文件、修订的说明书和标签样稿、药学研究资料等。药学、药理毒理及临床试验资料 ：对变更药品规格、生产工艺、组合包装等注册事项，提出了具体的研究资料要求。变更管理 ：对于药品生产企业名称变更、生产场地变更、原料药产地变更等，规定了相应的申报资料和流程。说明书和标签修改 ：对根据国家药品标准或监管要求进行的说明书和标签修改，提出了具体要求和流程。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位及工作建议：
QA：负责确保质量管理体系的实施和监督，建议定期审查和更新质量管理体系文件。 生产：确保生产过程符合质量管理体系要求，建议参与设备和工艺管理的持续改进。 研发：在产品设计和开发阶段考虑质量管理体系要求，建议与QA紧密合作以确保合规性。 适用范围：
文件要点总结：
质量管理体系概述 ：明确了质量管理体系的发展、基本概念及其相互关系，强调了高层管理者在质量方针、目标和计划制定中的关键作用。产品质量实现要素 ：涵盖了机构与人员、厂房设施、设备、物料与产品、工艺管理等关键要素，特别指出了人员培训和设备生命周期管理的重要性。质量保证要素 ：包括变更管理、偏差管理、产品质量回顾、投诉和召回管理，强调了CAPA系统在持续改进中的作用。质量风险管理 ：介绍了质量风险管理的职责、模式图、流程和步骤，以及在企业和管理机构中的应用。质量管理系统文件 ：规定了文件体系结构、生命周期和种类，强调了文件管理在确保质量管理体系有效运行中的重要性。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
