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出自识林

2016-01-22

为什么大家对连续制造感兴趣？

在2011年的ISPE年会上，合规办公室（Office of Compliance，OC）Francis Godwin讲到, [他现在仍是合规办公室药品质量II处（Division of Drug Quality II，DDQII）的主任]，连续制造能够降低成本、能够在小的区间内增加产量……使用连续制造，有些品种的质量比批生产高很多。他继续说道：FDA充分支持连续制造，FDA将致力于实现理想状态。CDER主任Janet Woodcock提倡的理想状态，就是：生产商对关键产品、工艺参数、质量属性有广泛的知识，并持续发展。FDA在理想状态中的作用是：初始确认、和接下来的监督监查，而不需要补充申请。但现在还没有实现理想状态，连续制造能发挥一定的作用。

牛津英语词典中，连续制造是指：一段时间内没有中断的发生或存在。
韦氏官方词典中的解释是：在空间、时间或顺序上，不间断延伸的事情。

在今天的药品生产中，已经能够看到连续系统：

• 水系统 – 连续制备水，用管道排出；
• 很多化学反应、发酵过程 – 通过循环管路、多阶段技术，可以实现连续；
• 辊压制粒 – 从一端投料，另一端出料；
• 热熔挤出 – 投料，在圆筒内熔化，穿过模具，是连续的；
• 压片 – 是个连续的过程，不是批次过程；基本上，预先装上物料，然后连续的物料流进行压片
• 包装

连续制造已经在制药中存在，那现在有了更新的在线技术、过程分析技术，会促进连续制造在以前没使用的领域中使用。

实际上，连续制造在食品工业中占了重要位置，面包的烤制不是在家用烤盘，而是由传送带通过几百英尺的隧道烤箱。同样的连续制造也用在腌制肉、冰激凌的制造中。喷雾干燥器，就是在食品、药品工业中都使用的一个设备。

那么，连续制造的制药工艺是什么样的？详见识林资讯【 连续制造，颠覆未来制药行业的新技术？】

连续制造需要考虑的方面

近年的很多会议上，FDA的CDER主任Woodcock都表示，数十年来，FDA都是连续制造方面的佣护者 ，她是连续制造的支持者。她认为连续制造的一个优势是，有助于制造业发展。FDA表示：没有连续制造相关的法规，也没有法规/指南限制连续制造；连续制造与FDA的QbD理念一致，促进把药品质量直接融入工艺设计。但是，生产需要基于科学和生命周期的方法，并与 ICH Q9，Q10，Q11一致。

在2012年的IFPAC年会上，FDA CDER的Sharmista Chatterjee博士的PPT url中，列出了连续制造需要考虑的特殊方面：

批次问题：
FDA CFR 210.3对“Batch”和“Lot”的定义，对连续制造是适用的。成品收集阶段的分批，可以考虑：

-按照生产时间；

-生产过程中的变化（例如，不同批次的进料）；

-根据设备循环能力；

-自定义

控制策略：
怎样能确保产品的均一性，并符合质量标准？应考虑：进料的特征、中间过程控制（取样频率选择、中间过程参数、合理的接受标准）、单元操作间的连接。

例如，连续制造的取样要考虑系统动力学方面；因为连续生产中的物料是连续装载，正在工艺中的物料量是少的，中间产品不经过检验就进入下一工序，检验就是通过在线测量实现的，得到最终的时间比较短。所以，生产商应该理解物料流速的影响、物料的吞吐速率。取样应该能够检测到工艺失败的取样频率、停留时间的分布、起始频率和稳态、检测器的延迟、盲段的时间（例如，进料斗）。

迎接监管的挑战：

• 为了实施反馈和前馈控制，需要把分析工具整合入控制系统，并且需要复杂的数据管理工具
  
• 为了连续确保产品质量，需要建立有代表性的取样
• 增强对工艺的理解，可能所有工作步骤需要建立机械模型；实施多变量分析

现在的科技进步能够支持连续制造，FDA支持使用科学、基于风险的方法实施连续制造。

工业界对连续制造还有很多监管政策方面的问题：
列举一下企业关心的问题：

• 连续制造产生了更大量的数据集，一位来自企业的人员问：需要哪些数据来支持连续生产的申报？Woodcock回答：不会要求所有产生的数据，FDA又不是企业的质量部门，企业应该建立控制方法，FDA不应该查看所有的原始数据。

• 有人问：关于变更，是否监管机制能够允许变更容易些？因为连续制造产生的大量数据，能够用于改进控制模型，监管机制能否允许这些连续的改进，而不是等着年报的更新？Woodcock回答：生产商在连续制造中应该使用QbD原则，在2000年就讨论的设计空间和QbD与此相关。我们的工作应该是设立标准，不会阻碍连续制造的创新和发展。

连续制造实践者谈优势

2014年5月，工艺分析化学国际论坛与展览（International Forum and Exhibition on Process Analytical Chemistry ，IFPAC）会议上，来自企业的人员分享了连续制造的案例。

1. 礼来公司的连续平台研发活动

礼来的一位研发高级主管Paul Collins，介绍了连续制造在化学合成上的应用。

在研发阶段，处在小规模的时候，对于下一步研究开发是不够的；如果这个时候进行传统的工艺放大，就可能导致产量急剧下降，因为可使用的温度差、压力、能源、热传递都是限制因素。所以就采用连续生产。礼来已经完成了5个商业化规模的连续步骤；以前氢化步骤在批次进行，现在不是了；批次反应器的25%空间都是氢气，非常危险；改为连续式反应器，任何时间99%的空间都是液体。在连续式反应器上还可以进行铱催化的还原胺化反应，循环时间更短，安全性风险更小。

同时，礼来公司发现连续反应器的清洁比较麻烦，难以证明清洁有效性。

2. Vertex公司使用连续制造，加速上市

Vertex公司已经递交了一个连续制造的药物的申请，是治疗囊状纤维化症的。该公司科学家Martin Warman，认为：使用连续制造可以节省15 -18个月的工艺放大时间。因为使用小规模的连续制造工艺，只要延长时间，就能满足临床需求。

我们还有很多问题，原料药（API）和制剂连续制造的实现方式是怎样的？制药生产创新方面的最新发展？行业专家的观点？等等，想与药业的监管人员、同行一起探讨连续制造话题，敬请期待北京大学连续制造研讨会。

参考：
Quality System Adjustments Needed for Continuous Manufacturing, IPQ news, 2011-05-05
FDA Perspective on Continuous Manufacturing, url, 2012/01
Continuous Manufacturing Poised to Disrupt Pharma Sector, pinksheet, 2014-07-29
FDA Tries to Clear Up Continuous Manufacturing Ambiguities, pinksheet, 2015-03-27

编译：识林-榕
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