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制药工业的连续制造简介
出自识林
2016-01-22
为什么大家对连续制造感兴趣？
在2011年的ISPE年会上，合规办公室（Office of Compliance，OC）Francis Godwin讲到, [他现在仍是合规办公室药品质量II处（Division of Drug Quality II，DDQII）的主任]，连续制造 能够降低成本、能够在小的区间内增加产量……使用连续制造，有些品种的质量比批生产高很多。他继续说道：FDA充分支持连续制造，FDA将致力于实现理想状态。CDER主任Janet Woodcock提倡的理想状态，就是：生产商对关键产品、工艺参数 、质量属性 有广泛的知识，并持续发展。FDA在理想状态中的作用是：初始确认、和接下来的监督监查，而不需要补充申请 。但现在还没有实现理想状态，连续制造能发挥一定的作用。
牛津英语词典中，连续制造是指：一段时间内没有中断的发生或存在。
在今天的药品生产中，已经能够看到连续系统：
水系统 – 连续制备水，用管道排出；
很多化学反应、发酵过程 – 通过循环管路、多阶段技术，可以实现连续；
辊压制粒 – 从一端投料，另一端出料；
热熔挤出 – 投料，在圆筒内熔化，穿过模具，是连续的；
压片 – 是个连续的过程，不是批次过程；基本上，预先装上物料，然后连续的物料流进行压片
包装
连续制造已经在制药中存在，那现在有了更新的在线技术、过程分析技术，会促进连续制造在以前没使用的领域中使用。
实际上，连续制造在食品工业中占了重要位置，面包的烤制不是在家用烤盘，而是由传送带通过几百英尺的隧道烤箱。同样的连续制造也用在腌制肉、冰激凌的制造中。喷雾干燥器，就是在食品、药品工业中都使用的一个设备。
那么，连续制造的制药工艺是什么样的？详见识林资讯【 连续制造，颠覆未来制药行业的新技术？ 】
连续制造需要考虑的方面
近年的很多会议上，FDA的CDER主任Woodcock都表示，数十年来，FDA都是连续制造方面的佣护者 ，她是连续制造的支持者。她认为连续制造的一个优势是，有助于制造业发展。FDA表示：没有连续制造相关的法规，也没有法规/指南限制连续制造；连续制造与FDA的QbD 理念一致，促进把药品质量直接融入工艺设计。但是，生产需要基于科学和生命周期 的方法，并与 ICH Q9 ，Q10 ，Q11 一致。
在2012年的IFPAC年会上，FDA CDER的Sharmista Chatterjee博士的PPT
url 中，列出了连续制造需要考虑的特殊方面：
批次问题： FDA CFR 210.3 对“Batch”和“Lot”的定义，对连续制造是适用的。成品收集阶段的分批 ，可以考虑：
-按照生产时间； -生产过程中的变化（例如，不同批次的进料）； -根据设备循环能力； -自定义 控制策略：
例如，连续制造的取样 要考虑系统动力学方面；因为连续生产中的物料是连续装载，正在工艺中的物料量是少的，中间产品不经过检验就进入下一工序，检验就是通过在线测量实现的，得到最终的时间比较短。所以，生产商应该理解物料流速的影响、物料的吞吐速率。取样应该能够检测到工艺失败的取样频率、停留时间的分布、起始频率和稳态、检测器的延迟、盲段的时间（例如，进料斗）。
迎接监管的挑战：
为了实施反馈和前馈控制，需要把分析工具整合入控制系统，并且需要复杂的数据管理工具 为了连续确保产品质量，需要建立有代表性的取样
增强对工艺的理解，可能所有工作步骤需要建立机械模型；实施多变量分析
现在的科技进步能够支持连续制造，FDA支持使用科学、基于风险的方法实施连续制造。
工业界对连续制造还有很多监管政策方面的问题：
连续制造产生了更大量的数据集，一位来自企业的人员问：需要哪些数据来支持连续生产的申报？Woodcock回答：不会要求所有产生的数据，FDA又不是企业的质量部门，企业应该建立控制方法，FDA不应该查看所有的原始数据。
有人问：关于变更 ，是否监管机制能够允许变更容易些？因为连续制造产生的大量数据，能够用于改进控制模型，监管机制能否允许这些连续的改进，而不是等着年报 的更新？Woodcock回答：生产商在连续制造中应该使用QbD原则，在2000年就讨论的设计空间和QbD与此相关。我们的工作应该是设立标准，不会阻碍连续制造的创新和发展。
连续制造实践者谈优势
2014年5月，工艺分析化学国际论坛与展览（International Forum and Exhibition on Process Analytical Chemistry ，IFPAC）会议上，来自企业的人员分享了连续制造的案例。
1. 礼来公司的连续平台研发活动
礼来的一位研发高级主管Paul Collins，介绍了连续制造在化学合成上的应用。
在研发阶段，处在小规模的时候，对于下一步研究开发是不够的；如果这个时候进行传统的工艺放大，就可能导致产量急剧下降，因为可使用的温度差、压力、能源、热传递都是限制因素。所以就采用连续生产。礼来已经完成了5个商业化规模的连续步骤；以前氢化步骤在批次进行，现在不是了；批次反应器的25%空间都是氢气，非常危险；改为连续式反应器，任何时间99%的空间都是液体。在连续式反应器上还可以进行铱催化的还原胺化反应，循环时间更短，安全性风险更小。
同时，礼来公司发现连续反应器的清洁比较麻烦，难以证明清洁有效性。
2. Vertex公司使用连续制造，加速上市
Vertex公司已经递交了一个连续制造的药物的申请，是治疗囊状纤维化症的。该公司科学家Martin Warman，认为：使用连续制造可以节省15 -18个月的工艺放大时间。因为使用小规模的连续制造工艺，只要延长时间，就能满足临床需求。
我们还有很多问题，原料药（API）和制剂连续制造的实现方式是怎样的？制药生产创新方面的最新发展？行业专家的观点？等等，想与药业的监管人员、同行一起探讨连续制造话题，敬请期待北京大学连续制造研讨会 。
参考： url , 2012/01
编译：识林-榕® www.shilinx.com版权所有，未经许可不得转载。如需使用请联系admin@shilinx.com
法规指南解读：ICH Q10 Pharmaceutical Quality System
适用岗位（必读）：
QA：确保质量体系符合ICH Q10要求，监控质量体系的实施和持续改进。 注册：理解ICH Q10对药品注册的影响，确保注册文件与质量体系要求一致。 研发：在药品开发阶段应用ICH Q10原则，确保产品和流程的质量。 生产：根据ICH Q10要求，管理商业化生产过程中的质量控制和持续改进。 药物警戒：利用ICH Q10框架下的知识管理和质量风险管理，优化药物警戒活动。 工作建议：
QA应定期审查和更新质量手册，确保其反映ICH Q10的要求。 注册人员应确保所有注册文件和提交材料遵循ICH Q10的质量体系框架。 研发团队应将ICH Q10的原则整合到药品开发的每个阶段。 生产部门应依据ICH Q10建立和维护商业化生产的质量控制体系。 药物警戒部门应使用ICH Q10提供的工具进行风险评估和管理。 文件适用范围：
要点总结：
质量体系模型 ：“ICH Q10提供了一个基于ISO质量概念的综合性药品质量体系模型，与ICH Q8和Q9相辅相成。”管理责任 ：“高级管理层有最终责任确保有效的药品质量体系的建立，以实现质量目标。”持续改进 ：“ICH Q10鼓励使用科学和基于风险的方法，在产品生命周期的每个阶段促进持续改进。”知识管理与质量风险管理 ：“知识管理和质量风险管理是实施ICH Q10并成功实现其目标的推动因素。”监管方法 ：“ICH Q10的实施效果通常可以在生产场所的监管检查中评估。”以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议 研发（R&D） ：理解原料药开发和生产过程中的关键质量属性（CQAs）及其与药物产品的关系。质量管理（QA） ：掌握文件中提到的质量风险管理（QRM）和控制策略，确保生产过程的合规性。注册（Regulatory Affairs） ：熟悉CTD格式下原料药生产过程开发和相关信息的提交要求。生产（Production） ：了解生产过程描述和过程控制，以及如何在生产过程中应用设计空间。文件适用范围 本文适用于化学药品和生物技术/生物制品的原料药开发与生产。特别针对Common Technical Document (CTD)格式下第3.2.S.2.2 - 3.2.S.2.6节的内容组织。不适用于临床研究阶段的提交内容。发布机构为国际协调会议（ICH），适用于跨国药企和Biotech公司。
文件要点总结 生产过程开发目标 ：确立能够持续生产预期质量的原料药的商业生产过程。原料药与药物产品的质量关联 ：原料药的预期质量应通过其在药物产品中的使用以及对其物理、化学、生物和微生物特性的理解来确定。生产过程历史与变更管理 ：描述原料药生产过程的显著变化，并评估这些变化对原料药质量的潜在影响。控制策略 ：基于当前产品和过程理解，确保过程性能和产品质量的计划控制集合。设计空间 ：已证明能提供质量保证的输入变量和过程参数的多维组合和交互作用。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA（质量保证）：深入理解质量风险管理原则，确保质量体系的合规性。 注册：掌握质量风险管理在药品注册过程中的应用，为注册策略提供支持。 研发：在药品开发阶段运用质量风险管理，优化产品设计和工艺。 生产：利用质量风险管理工具，提高生产过程的质量和效率。 市场：了解质量风险管理对市场策略的影响，确保产品信息的准确性。 文件适用范围：
文件要点总结：
质量风险管理定义与重要性 ：强调质量风险管理是评估、控制、沟通和审查药品质量风险的系统过程，对保护患者和提高产品质量至关重要。风险管理过程 ：明确了质量风险管理的一般过程，包括责任分配、启动风险管理过程、风险评估、风险控制、风险沟通和风险审查。风险管理方法论 ：提供了风险管理方法和工具的指导，如FMEA、FMECA、FTA等，以及如何将这些工具应用于药品质量和风险管理。质量风险管理的整合应用 ：讨论了如何将质量风险管理整合到行业和监管操作中，包括开发、生产、设施设备、材料管理、实验室控制等各个方面。监管要求与沟通 ：指出质量风险管理有助于满足监管要求，改善行业与监管机构之间的沟通，并可能影响监管监督的程度和级别。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
