首页 > 资讯 > 首个 CLDN18.2 靶点药物未获 FDA 首轮批准的原因

出自识林

2025-01-09

2024年12月31日，国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，安斯泰来的注射用佐妥昔单抗（zolbetuximab）的上市申请已获得批准，是一款同类首创的靶向 CLDN18.2 的 IgG1 抗体。至此，该药已在日本（2024.03）、欧洲（2024.09）、美国（2024.10）和中国（2024.12）获批上市。

犹记得2024年1月，安斯泰来在其官网发布新闻 - FDA 无法在2024年1月12日的处方药使用者费用法案 (PDUFA) 行动日期之前批准 BLA，因为在对 zolbetuximab 的第三方生产设施进行许可前检查后，存在未解决的缺陷。铺天盖地的转发信息，透露出各界人士对于 CLDN18.2 靶点首个药物因 GMP 问题未能获批的唏嘘⁠⁠⁠。

如今，全球主要监管机构都已批准了 zolbetuximab，似乎没有人想再探究当初导致“浪费”了优先审评券的设施问题。

2024年1月未能获批，仅因为设施问题吗？

根据 FDA 公开的审评资料，完全回应函 (CRL) 中描述的导致本轮审评未能批准 zolbetuximab 确实仅因为设施检查问题。此外，FDA 还提出了 3 个小问题，不影响获批，但也建议申请人去做：

1. 成品放行的无菌检测方法，描述是每种培养基的检测总体积为10个复溶小瓶，但根据 USP <71>，无菌检测应是每种培养基20个小瓶，每个容器内容物的一半。

2. 成品稳定性检测中的容器密封完整性检测，已验证其特异性和检测限，但 CCIT 方法不是药典方法，还应验证其精密度（重复性、中间精密度和重现性）及稳健性（方法不受方法参数故意变化影响的能力）。需为拟议的染料渗透方法提供完整的 CCIT 方法验证结果。

3. IMAB362 成品的商业化生产计划 (b)(4)评估了 (b)(4)。请提供额外的数据和/或信息以支持 (b)(4) 是可以保证 IMAB362 成品生产的重现性的。

那么如何获得设施问题的详情？

要了解批准前检查中的具体缺陷，需要找到 FDA 签发给这家第三方场地的 483，那就需要知道场地名称、检查时间。

① 从 FDA 的审评资料中，可以在批准信中查到 zolbetuximab 的几个时间点，那么检查日期就在2023.05.12 - 2024.01.04 时间段内；

② 在产品质量审评文件中，查到 DS 和 DP 分属两个场地，但具体场地信息被涂黑了，未能获得；

这时可以查询 EMA 审评资料，看看是否能获得被遮盖的信息。在 EMA 的评估报告中描述：

• 2024 年 6 月，在用于 DS 生产活动的场地进行了一次批准前 GMP 检查，检查结果于 2024 年 7 月 22 日公布。Zolbetuximab 的 DS 由 Patheon Biologics LLC（地址：4766 LaGuardia Drive, Saint Louis, Missouri 63134-3116 United States，Patheon）生产。在评估期间，提出了一项重大异议 (MO)，要求通过现场 GMP 重新检查确认 Patheon 场地符合 GMP 要求，可执行用于 Vyloy 的生产活动。进行了 GMP 检查，并收到确认，该场地可被视为符合 GMP 要求，MO 被认为已解决。

由此可推测，大概率是上述 DS 场地导致 FDA CRL。

③在产品质量审评文件 BLA Executive Summary - OPQ Review Team 中，查询到，在原始审评阶段、重新提交阶段批准前检查的检查员的姓名。并由此推测，比较可能的情况是，在原始审评阶段仅 DS 场地出现重大问题，在重新提交阶段，对 DS 场地进行了再次检查。

以上3条信息，只要能确认其中的2条，就可以通过识林483数据库，筛选出相应的 483 文件；或者在①②条信息确认的情况下，通过 FOIA 途径向 FDA 索要 483 文件。以下截图，可以确认这封 483 是导致 zolbetuximab 未能在 FDA 首轮审评中获得批准的原因。

导致 FIC 未获批准的 GMP 缺陷

这封 483 包含六大缺陷项，十九条小项。检查时间为 2023/11/03, 2023/11/06 - 2023/11/10

1. 标准操作规程和方案不充分和/或未被遵守

a. DS 上游制造工艺在 2 号楼的 (b)(4) 车间进行，该车间是一个多产品和多工艺设施。目前，(b)(4) 批次的 (b)(4) 不同产品，包括 (b)(4) 的 (b)(4) 细胞培养工艺在 (b)(4) 车间进行。当新产品引入车间时，产品之间的交叉污染风险评估和变更控制未得到充分执行。未遵循 2023 年 4 月 5 日生效的 SOP 000016298 版本 29.0 的变更控制概述。

b. 生产 (b)(4) 的工艺性能确认（PPQ）方案 (Doc No. STL-VAL-PV-0030) 描述了 (b)(4) 和 (b)(4) 生物反应器应在每次运行时更换，以确保其在 (b)(4) 工艺中可接受使用。在执行 PPQ 时，2 号楼 (b)(4) 车间共有 (b)(4) 和 (b)(4) 生物反应器。在 USP PPQ 报告中，表2，只有 (b)(4) 生物反应器经过了验证。PPQ 研究的执行并未遵循 PPQ 方案。

c. 总数为(b)(4)的生产生物反应器用于生产商业批次。但用于生产商业批次的(b)(4)生物反应器，没有包含在工艺验证/确认活动中。DS 的生产工艺验证不充分。

d. SOP-000015807，预防性维护计划，版本 8.0，于 2023 年 7 月 26 日生效，允许对于维护频率为 (b)(4) 的设备，在完成预防性维护到期日之后安排 (b)(4) 次。

e. 2023年11月9日，在 1 号楼 1-122 房间的 (b)(4) 日志，发现主管人员/指定人员未对已完成的页面进行审核。此偏差已添加到 2023 年 11 月 3 日开启的现有偏差 QR-676045 中（(b)(4) HPLC-(b)(4)柱日志，QCA (b)(4) 日志，QC温度计使用维护日志，(b)(4)天平性能检查页未能在(b)(4)天内及时审核）。您未能遵守 2023 年 9 月 20 日生效的 SOP-000016285 版本 122。此外，根据 2023 年 6 月 26 日生效的合规巡检和流程确认程序 SOP-000283834 版本 2，质量控制实验室的合规巡检区域关键性很高。应对高风险区域进行 (b)(4) 合规性检查。缺少主管审核的 pH 计日志页记录于 2023 年 4 月。主管审核于(b)(4)已逾期。(b)(4) 合规巡检不充分，因为它未发现错过的主管审核。

f. SOP-000015841 确定要从物流管理中移除的材料 115.0 版（于 2023 年 9 月 22 日生效）并不充分。SOP 规定了在到期（或材料状态变为“拒绝”）(b)(4) 天内启动报废的时间表，如果材料在到期（或接受“拒绝”状态）后 (b)(4) 天内仍在库存中，则将拒绝状态上报给工厂领导团队。但是，(b)(4) (材料 (b)(4)，到期 (b)(4)，报废表格于 2023 年 1 月 29 日启动) 和 (b)(4) (材料 (b)(4)，到期 (b)(4) 和 2022 年 12 月 17 日，报废表格于 2022 年 1 月 29 日启动）直到 2023 年 11 月 6 日当周才获准处置。

g. SOP-000015782，害虫控制政策，版本 115.0，于 2023 年 3 月 22 日生效，不充分。仅当在三周（滚动）时间内在同一区域（即连通房或相邻房间）发现三次昆虫，在六个月（滚动）时间内在同一区域发现六次昆虫，或在一年（滚动）时间内在同一区域发现三次两栖动物、爬行动物、鸟舍或啮齿动物时，才会在生产区域启动偏差。因此，在 2 号楼控制区域中的以下害虫昆虫回收没有启动偏差：

此外，2021 年第三季度在 2 号楼 1700 走廊发现啮齿动物时，并没有启动偏差。1700 走廊不受控，但通过气闸 (B2-1826 和 B2-1821) 与制造套件相连。

h. 检查期间，发现有人员在(b)(4)接触时间结束前或不知道(b)(4)接触时间是否结束的情况下，走在 2 号楼生产区域已清洁过的地板上。

2. 质量保证对 CAPA 有效性的监督不充分

a. 自 2020 年 1 月以来，2 号楼生产车间的 (b)(4) 模具板回收中发生了 27 次模具偏差，导致 27 次偏差及其 CAPA。到目前为止，针对这 27 次偏差采取的纠正措施均未改变以下趋势结果。

b. 自 2020 年 2 月以来，2 号楼生产车间天花板已发生 36 次漏水，导致 36 次偏差及其 CAPA。迄今为止，针对 36 次偏差采取的纠正措施未改变以下趋势结果。

c. SOP-000383867, 版本1.0，于 2023 年 6 月 30 日生效，(b)(4) ，适用于所有在场地的色谱和(b)(4)分析，这份 SOP 是由 CAPA 533317 而来，其已于2023年5月31日关闭。然而，截至目前，(b)(4)峰的相关内容尚未在以下附属的整合 SOP 中实施：

• SOP MET-000005641，版本3.0，于2023年8月23日生效；

• SOP MET-000005648，版本4.0，于2023年4月26日生效；

• SOP MET-000005729，版本6.0，于2023年8月2日生效。

此外，在以下检测方法中，仍未实施以下指导内容：

• 如何优化(b)(4)；

• 如何执行(b)(4)；

• 如何合理说明需要(b)(4)。

3. cGMP 物料的标签不充分

a. 2023年11月3日，发现B1仓库的(b)(4)材料的两个袋子上没有标签。2023年11月6日，EHS 人员识别了材料是(b)(4)，并处理了仓库里的材料。

b. 2023年11月7日，(b)(4) 批次的物料的一个袋子（物料(b)(4)）储存于5车间室温下。(b)(4) 的标签没有储存条件。

c. 2023年11月6日，装有树脂 (b)(4)（材料(b)(4)）的 (b)(4) 柱，储存于(b)(4)车间的室温下。柱的日志和柱标签显示储存条件为(b)(4)℃。室温下的储存时间没有得到适当控制。

4. 设备维护不当

a. 2023 年 11 月 6 日，观察到套件 (b)(4) 中色谱仪 (b)(4)（序列号 (b)(4)）的最近预防性维护 (PM) 日期为 2022 年 9 月 29 日；该设备的下一个 PM 到期日期为 2023 年 9 月 30 日。该设备的当前供应商 PM 间隔为 (b)(4)，包括 (b)(4) 和分析仪器校准。对于该设备，到期日后完成 PM 的额外时间为 (b)(4)。即使包括允许的额外时间，该设备的 PM 也已过期。

5. 在拟议的强制条件下的 zolbetuximab DS 稳定性检测研究未正确进行

a. 2023年11月10日，对用于 (b)(4) DS 拟议长期(b)(4)条件和(b)(4)条件稳定性研究的设施和设备进行了现场检查。对于(b)(4)的(b)(4)条件下的研究，在 1 号楼 1-144 室公共区域的稳定性室(b)(4)中进行的相对湿度 (RH) 检测发现，拟议的(b)(4)DS 稳定性检测容器中的稳定性样品保存在 (b)(4) 中。(b)(4) 密封良好。在观察到的条件下，无法充分达到或维持拟议的 (b)(4) RH；因此，这表明稳定性研究未在拟议的 (b)(4) 条件下进行。此外，(b)(4) 是在 2019 年启动稳定性研究后于 2021 年实施的，缺乏充分的评估或变更控制。两者对拟议强制条件下的稳定性研究产生了负面影响。

6. 对培训的质量监督不充分

a. 对缓冲液/培养基小组一名新员工的 (b)(4) 培训记录进行审核时发现，培训计划与系统记录中反映的到期日期不一致。

b. 对缓冲液/培养基小组三名员工的(b)(4)培训记录的审核显示，2021年、2022年和2023年的培训均在规定的到期日之后完成，或者2023年的培训目前已逾期。

c. 2023 年 6 月 30 日生效的 SOP-000383867 (b)(4) 1.0 版培训未及时纳入培训课程。

总结

在 FDA 签发的此封 CRL 中，未提出任何有关临床或非临床方面的缺陷问题，这对于新靶点的首个新药来说很不容易，也意味着前期的研发所付出的巨大努力。但同时，无论一个创新药多么令人“振奋”，生产和质量管理的短板都可能成为获批道路上的致命障碍。特别是在涉及多方合作或委托生产的情况下，企业必须加强对第三方生产设施的审计和监督，确保其持续合规。只有将 GMP 合规性和生产质量视为药物开发的核心战略部分，才能避免类似的延误或失败。

识林-樟

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