首页 > 资讯 > 2022年美国的肿瘤药物批准：注重总生存期、剂量优化及新批准

出自识林

2023-03-02

本周FDA肿瘤卓越中心主任Richard Pazdur，血液肿瘤办公室主任Nicole Gormley和临床审评员（淋巴瘤）Deepti Telaraja，在《Nature reviews clinical oncology》上发表了一篇评论，总结了2022年美国的肿瘤药批准。在2022年，FDA批准了多种新的药物和生物制品，其中包括靶向小分子药物、免疫治疗药物、基因治疗和放射性药物。除了解决药物开发中的一些挑战外，FDA肿瘤中心还聚焦于持续监测加速批准计划以及优化药物剂量等关键领域。

FDA 一直致力于监督加速批准计划。PARP抑制剂和 PI3K 抑制剂这两类药物的几种产品已根据单臂试验的客观缓解率（ORR）数据获得加速批准；然而，在上市后试验中报告了这些药物对总生存期 (OS) 的潜在危害。这些发现和随后在各种肿瘤药物咨询委员会 (ODAC) 会议上的公开讨论强调了继续关注安全性、耐受性和谨慎剂量选择的必要性。

“FDA 一直致力于监督加速批准计划”

由于在验证性试验中缺乏对临床获益的验证，三种已获得加速批准用于晚期卵巢癌患者的 PARP 抑制剂于 2022 年自愿撤回。这些包括两个或更多先前化疗线后的 Rucaparib，以及三个或更多先前化疗线后的 Niraparib 和奥拉帕利。对四种 PI3K 抑制剂进行的6项随机对照试验表明，在特定的适应症人群中存在潜在的 OS 损害，并导致在 2021 年至 2022 年间撤回了多项应用或适应症。其中包括 Copanlisib 联合利妥昔单抗用于先前治疗的惰性非霍奇金淋巴瘤的补充新药申请，以及Umbralisib 联合 Ublituximab 用于慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤的补充申请；以及撤销 Idelalisib 治疗复发性滤泡性淋巴瘤和小淋巴细胞淋巴瘤以及 Umbralisib 治疗 R/R 滤泡性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤的现有适应症。由于在进行确证性试验时存在可行性挑战，duvelisib 用于滤泡性淋巴瘤的加速批准也被自愿撤回。

2022年4月21日，ODAC会议讨论了四种PI3K抑制剂对OS的显著损害问题。此次会议并非针对某一特定产品，而是针对某一类药物的发现，强调了具有显著毒性和耐受性差的药物需要进行剂量优化。讨论的焦点是如何考虑药物开发因素和需求，以支持未来批准PI3K抑制剂治疗血液系统恶性肿瘤，并且需要随机试验数据支持。除此之外，还召开了特定产品的ODAC会议，其中美法仑氟苯胺是一种肽偶联烷化剂，已获得加速批准用于晚期多发性骨髓瘤治疗，而Duvelisib是一种被定期批准用于慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤的PI3K抑制剂。

几种肿瘤治疗中观察到高毒性率，以及在批准剂量上频繁进行剂量调整，因此在依赖单臂试验时，即使 ORR 被认为是高且持久的，也要考虑安全性和耐受性。改进剂量探索策略的需求是2022年9月22日举行的ODAC会议的核心议题，该会议审议了一种酪氨酸激酶抑制剂Poziotinib，申请人提交了其针对既往接受过治疗的晚期非小细胞肺癌（HER2外显子20插入）患者的加速批准申请。FDA总结了关于拟议剂量的利弊风险概况的关键考虑因素，并强调在进行验证性试验之前需要按照特定的方法选择剂量。

“......在依靠单臂试验时考虑安全性和耐受性至关重要......”

肿瘤学卓越中心（OCE）继续发起和扩大项目，以应对各种药物开发挑战，包括药物剂量优化。Project Optimus正在推进多个计划，其中包括与ASCO合作举办研讨会，探讨当前的挑战、最大化非临床和早期试验数据的策略，以及优化剂量选择的机会。

2022 年另一个备受关注的领域是利用真实世界数据产生大量的疗效证据。值得强调的是，在 2022 年 10 月 28 日 ODAC 会议上讨论的 131I-omburtumab，这是一种靶向 B7-H3 的放射性标记单克隆抗体，其使用来自疾病登记处的真实世界数据来构建外部对照以比较 OS 结果。在讨论 131I-omburtumab 的获益-风险概况时，一个主要考虑因素是评估与外部对照组比较的可靠性和可解释性的挑战。尽管此次的 ODAC的建议和随后的监管决策并不支持，但是OCE仍然通过其肿瘤学真实世界证据计划与科学界合作，以确定真实世界数据可以为监管决策提供信息的领域。

2022年，OCE继续努力确保临床试验的平等准入，并确保临床试验数据反映出预期人群的人口统计学特征。在制定 FDA 指南草案时，OCE 的 Project Equity 扮演了关键角色，该草案向申请人提供了有关制定“种族和民族多样性计划”的建议。该计划旨在确保临床试验中招募到历史上代表性不足的人群中具有代表性的受试者，从而促进治疗效果在不同人群中的公平性。在2022年，OCE启动了一系列新的计划，其中包括“Project Frontrunner”和“Project Pragmatica”。前者旨在鼓励针对晚期或转移性肿瘤药物在前线治疗中的应用开发，后者则旨在通过整合临床护理、探索创新试验设计、提高试验效率和研究来推动创新试验。这些计划的目的是为了帮助加速新药研发和审批，以更好地服务患者的需求。OCE 计划在来年进一步扩大这些举措，以继续推进以患者为中心的肿瘤药物开发。

在过去的一年里，一系列新型新靶点抗肿瘤药物获得批准。在众多咨询委员会会议上强调的主题突显了早期临床终点（如ORR）和单臂试验的优点和局限性，以及继续仔细考虑安全性和耐受性的必要性。OCE 继续努力优化剂量方法，提高真实世界数据的效用，使临床试验设计现代化，并提高癌症研究和护理的公平性，以利用机遇应对当代肿瘤药物开发中的挑战。

作者：识林-木兰

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