BE 做到一半，FDA 又修订了产品 BE 指南！
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BE 做到一半，FDA 又修订了产品 BE 指南！
笔记 2018-12-03 勤劳的FDA同行们，刚过完感恩节假期就马不停蹄地更新了41份产品BE指南的修订稿和22个新增的产品BE指南 (Product Specific Bioequivalent Guidance)，这是近3年来单次发布修订数最多的一次。仅仅2018年(截止到11月30日)，FDA发布了6次产品BE指南的新增和修订，总共新增127个产品BE指南，并对117个产品的BE指南进行了修订。 新产品BE指南的发布对于仿制药的研发，尤其是复杂剂型的开发一定是个好消息，因为这些指南帮助企业在设计BE试验和处理数据时，能更好地满足FDA的要求，也能更好避免因为试验方案和数据分析等问题带来的拒收(Refuse to Receive, RTR)。 但是越发频繁的指南修订可能会让仿制药的研发团队更加摸不着头脑。从识林的BE指南版本对比数据库中发现，2016年以来，FDA新增产品BE指南有408份，修订指南258份，而且对已发布的产品BE指南 (通常是草案) 修订得越来越密集，其中将近一半的指南修订历史不止一次。有相当一部分指南在发布后2年内就又公布的更新版本，还有一些不到1年就修订了原来的指南，这就意味着可能很多企业在启动BE试验后，或者刚刚完成BE试验准备分析数据或提交申请时，FDA就更新了要求。 不断修正科学要求，保护患者和被试者、帮助企业更好满足要求，这似乎是FDA的初衷，而且有些指南的修订确实为还没开展试验的企业减轻了负担（例如增加体外的试验来豁免一部分体内的试验）。但事实上的实施过程却可能“无心”造成了一些障碍，企业可能会因为要求变化而推迟申报、重做/扩大试验、更换参比制剂等，进而造成审评轮数增加、审评时间延长，还有可能因为竞争不足带来短缺。 关于频繁更新产品BE指南的内容从2016年开始就引起过多次讨论【生物等效性指南修订是好事，然后呢？2018/07/24】、【FDA 发布又一波 BE 指南修订 - 来自企业的反应 2017/07/18】、【FDA 具体产品生物等效性指南修订后的思考 2016/10/05】、【FDA 具体 BE 指南修订给企业带来的难题 2016/05/13】，业界有诸多疑虑和争论，例如，已经完成BE试验，甚至提交ANDA申请的产品，是否仍需要满足新要求？正在审评中的产品进行到哪一阶段就必须提交符合新要求的研究结果？新要求的提出是否会影响到GDUFA承诺时间线？OGD何时决定是否需要对已上市的产品开展新的研究？如果不继续提交新的研究，何时产品必须从市场上撤销？1 等等。美国仿制药协会也向FDA呼吁多次，建议FDA明确修订BE指南要求的时间线，预留缓冲时间，以及将修订指南的新要求作为上市后变更申报，以保证相对稳定的申报批准进度。2 对这个问题，最近研发迟释氢考酮胶囊(一种阿片类镇痛药)的同事们恐怕深有体会。该产品BE试验首次发布时间是在2016年的12月底，第一次修订在2018年2月初，只相隔14个月，增加了体外管饲试验。但是仅仅过了7个月，又进行了第二次修订，这次更加“过分”，除了体外实验，还要求在3组人体BE试验的基础上，再另外做3组体内的防滥用测试试验，包括咀嚼破裂和人为物理破坏胶囊后原研与仿制的药代动力学比较。 识林数据库的花脸稿对比中，我们可以清楚地看到新增的试验要求，以及一些细微变化的对比。 在这样的情况下，企业不但会面临重做/增加试验，延长申报/获批时间，更棘手的是会带来许多不确定性，例如增加一臂试验 (原有试验仅要求空腹，又新增餐后等情况)时，没有同一批次足够的原研制剂，可能会直接导致试验失败，而根据新批次产品做出的处方调整，并不一定保证之前已成功通过的试验还能重现。 在FDA明确给出是否能够“老人老办法新人新办法”的答复之前，企业能够做的非常有限。事实上过去的3批6个月稳定性要求和元素杂质的要求也都是建议按最新的指南要求申报。一些可能做的准备包括：
FDA官方并不会发布修订前版本的指南原文，但识林的产品BE指南数据库可检索最新更新的新增和修订指南、追溯历史版本、并提供花脸稿对比分析。联系我们成为识林会员，第一时间获得FDA、EMA、WHO的产品BE指南数据库和花脸稿对比分析。 作者：识林-柯 参考资料 2 https://accessiblemeds.org/resources/blog/preliminary-recommendations-addressing-drug-shortages |
