首页 > 资讯 > CAR-T 细胞产品生产质量管理的难点

出自识林

2019-11-06

CAR-T细胞治疗是当前国内药业发展的重要方向之一，目前国内已有近30家企业，未来还会有更多加入。类似的是，CAR-T类细胞治疗还在研发阶段，就已注定面临激烈竞争；不同的是，细胞、质粒等特殊的工艺控制和无菌操作要求，CAR-T类细胞治疗的工艺合规与质量安全更为重要和困难。

2019年10月南昌举办的中国制药工程大会上，生物制药未来发展和趋势分论坛报告中提出：2019年8月国家局核查中心计划在2010版GMP基础上增加《细胞治疗产品》附录，来补充这个方面的监管要求，现已形成了《GMP附录-细胞治疗产品》讨论稿，报告中提出了CAR-T细胞产品生产质量管理的十一个难点（见下）。

识林将于2019年11月11日在上海举办CAR-T细胞治疗产品的监管路径与合规挑战研讨会，邀请精通中外监管和产业实践的王刚博士和姚树元博士，以及美国Hogan Lovells律所的专业团队，与大家深入探讨这些技术难点，以及相关审评、合规、生产、设施和危机管理话题。

• 因CAR-T细胞的批量和生产特点，部分企业厂房规模不大，一般在公共的办公或研发楼单层建筑内进行车间建设，也存在不同功能区在同一建筑的情况，如动物实验区与生产区在同一建筑的不同楼层，未来也没有新建规模更大车间的需求。
• 企业生产CAR-T细胞、质粒以及载体（如有），能够做到完全分开，采用独立的公用系统进行控制。但质粒和载体的生产是否需要强制要求在符合GMP条件下进行？
• 质粒和载体委托生产（部分生产商是国外企业），按关键原辅料管理，申报要求是否与普通原辅料一致？
• 部分企业认为质粒的生产不会影响产品质量，且其规模小，生产频次低，因此可适当降低标准，比如使用实验室规模和实验室设备进行质粒的制备吗？
• CAR-T细胞生产工艺验证，种类多、批量少的质粒和载体是否有必要进行工艺验证？
• 较多过程如层析纯化、除菌过滤、超滤等均采用较小规模生产的方式，是否能够通用现阶段比较成熟的工业化设备验证和测试的方法，如耗材的寿命验证、灭菌和使用次数验证、清洗验证、完整性测试、溶出物、析出物以及吸附等验证？
• 由于质粒、载体和CART细胞的生产存在阶段性较强的特点，和一般常年上市注射剂产品不同，较高环境级别要求的生产区如B级以及B+A区域的空调系统（或按照A级要求控制的设备，如生物安全柜、超净工作台以及密闭手套箱等）是否需要保持常年运行？
• PW和WFI系统是否也保持常年循环？企业如何保持一定程度的洁净环境日常监测和制药用水系统日常监测的频次，如不进行定期监测，环境和水系统的微生物和细菌内毒素的控制是如何进行的？
• 随着CAR-T治疗的普及，本就质粒菌株数较多的生产再加上同时操作的单元数增多，生产中混淆和差错的风险会更高，需要采取措施进行防控，以及建立产品追溯系统，确保产品在供体材料接收、运输、生产和使用全过程中，来源于不同供体的产品不会发生混淆、差错，且可以追溯。如何做好产品标识和追溯系统？
• 除了对中间药品生产企业的管理，还有“两端”医院操作的控制和管理，如单采血和回输操作（可参照血液制品相关管理规定），如出现病毒感染单采血浆需要进行何种的后续生产方式？
• 多数企业能够保证要求医院对单采血浆进行检测（如：蛋白监测、病毒筛查等），该产品在回输过程中同样需要进行身份识别、细胞复苏等操作，产品“两端”的医院操作工序也令人担忧。在其中企业应该承担哪些责任，又该如何与监管部门协同配合？

操作是否允许？可能的风险点在哪里？监管是如何考虑的？企业该如何解决？欢迎大家来识林交流会共同探讨。

附：识林交流会会议通知及讲者介绍

作者：识林-樟、识林-枫

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