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FDA对细胞和基因治疗产品的检查和常见缺陷统计
出自识林
2022-03-30
细胞和基因治疗产品从早期研发逐步过渡到临床中后期和商业化生产阶段。个体化，“活”产品，医疗技术属性特点，使得细胞和基因治疗产品在生产等各环节具有高风险的特点。那么细胞和基因治疗产品在生产设施GMP合规方面高频缺陷如何？根据FDA对17个设施35次检查中签发的观察项发现：检查中常见缺陷与常规药品存在共同点；在关注先进技术的同时，不能忽视生产中的常规管控。
检查方法
FDA 在开展检查生物制品检查方面，包括细胞和基因治疗产品，采用基于风险的管理方法，即识别出需检查的关键系统以及每个系统内的关键要素。具体是对7大关键系统进行检查，并且对每个系统，检查中均须涵盖三个关键要素，即标准操作规程、培训（或人员）以及记录。 [1] [2]
表1 细胞和基因治疗产品基于关键系统和关键要素的检查方法：
高频缺陷统计
在FDA 2021年行业监管教育（REDI）年会上，CBER 合规和生物制品办公室生产和产品质量处设施审评和检查员 Ekaterina Allen 分享了细胞和基因治疗设施检查的经验（识林企业用户可登录识林-视频板块查阅课件PPT并观看课程视频“FDA细胞和基因治疗产品: 检查经验 2021”）。
分享中展示了2007-2020年13年间检查过的17个设施35次检查（35封483）中的签发的483观察项，检查类型包括17次许可前检查（PLI）和18次常规检查；12次基因治疗设施检查和23次细胞治疗设施检查。
检查发现，在细胞基因治疗设施检查中：
- 无论检查类型/产品类型，具有高频观察项的均来自质量系统、设施和设备系统、生产系统。
- 最常见的观察项在质量系统，但这不是细胞和基因治疗产品所独有的。
- PLI与常规检查、细胞和基因治疗产品的检查存在一些差异。
- 细胞和基因治疗产品特殊的无菌性考量反映了其他高频观察项，包括无菌工艺验证、环境监测、生物安全柜清洁和确认、无菌技术，以及方法验证（通常指无菌性和内毒素的检测）。
表2 按检查系统统计的观察项百分比（2007-2020年间35次细胞和基因治疗设施检查）：
表3 六大系统的高频观察项（2007-2020年间35次细胞和基因治疗设施检查）：
典型案例
案例 – 常见缺陷致使BREYANZI批准延期，BMS“违反”64亿美元的CVR协议遭前新基股东起诉
FDA于2021年12月3日至10日，对位于美国休斯顿的Lonza病毒载体工厂进行检查，该工厂的病毒载体用于生产BMS/巨诺/新基CAR-T产品BREYANZI。该工厂最终未能通过FDA的检查，检查中发现大量的严重的GMP违规，比如微生物污染控制不足、原材料来料鉴别未检查、未遵守书面程序、物料仓储区的物理和电子控制不足、冰箱维护不善等。最终导致CAR-T产品BREYANZI批准延期，并引发“前新基股东起诉BMS违反64亿美元的CVR [3] 协议。
Lonza Houston, Inc —— 生产用于CAR-T产品BREYANZI的病毒载体
（截图来自识林483数据库，识林用户可登录数据库查看483全文）
观察项1：物料料储存区域物理和电子控制不足，如未隔离存放不同物料以避免混淆，冰箱维护不善，审查SAP物料管理系统时发现过期的物料为及时报废处理等。
观察项2：未核实若干原材料的每批来料的鉴别，用于生产(b)(4)的物料在放行用于生产时未进行检测以确认鉴别。
观察项3：经常不遵守书面的规程行事。
观察项4：微生物污染控制不充分，有关微生物监测的2个规程没有详细写明如何收集样品。
Juno Therapeutics, Inc. —— 生产CAR-T产品BREYANZI
（截图来自识林483数据库，识林用户可登录数据库查看483全文）
观察项1：未彻底审查任何无法解释的差异、批次或其任何组件未能满足其任何质量标准，无论该批次是否已分发。
观察项2：对无法解释的差异、批次或其任何组件不符合质量标准的书面调查记录，并不总是包括适当的结论和后续行动。
观察项3：用于原料、中间体、成品的目检书面规程规定不全。
观察项4：未建立或遵循旨在防止无菌药品受微生物污染的规程。
观察项5：实验室控制不包括制定科学合理的质量标准和检测规程，以确保药品符合适当的鉴别、规格、质量和纯度标准。
观察项6：书面测试程序的偏离未进行论证以确保符合既定规范和标准。
参考文献：
[1] FDA CPGM 7345.848 - Inspection of Biological Drug Products
[2] FDA细胞和基因治疗产品: 检查经验2021
[3] CVR（Contingent Value Rights）也称为“期待价值权”或“”或有价值权”，指一种与某些重要事件挂钩的价值权利，如达不到或低于预期，则可取消或减少相关的价值和权益。
作者：识林-枍
识林®版权所有，未经许可不得转载。如需使用请联系 admin@shilinx.com 。
岗位必读建议： - QA（质量保证部门）：需全面理解生物制品的CGMP检查要求，确保企业生产流程和产品质量符合FDA标准。
- 生产部门：应熟悉生产系统的相关要求，包括无菌操作、设备清洁和使用记录等。
- 研发部门：需了解产品开发数据、稳定性数据等相关要求，确保研发流程透明且符合规定。
- 注册部门：负责确保所有相关数据准确无误地提交至BLA或补充文件，并在检查中验证其完整性。
工作建议： - QA应建立和维护一个全面的审核跟踪系统，确保所有程序和记录符合CGMP要求。
- 生产部门需制定详细的SOPs，培训员工执行无菌操作，并记录设备使用和清洁情况。
- 研发部门应与QA紧密合作，确保研发过程中的所有数据都被恰当地记录和审核。
- 注册部门在提交任何文件前，应进行彻底的文件审查，确保所有数据的准确性和完整性。
文件适用范围： 本文适用于美国FDA监管的生物制品，包括血液分馏制品、疫苗、细胞和基因治疗产品等。适用于创新药和仿制药的注册分类，主要针对Biotech、大型药企、跨国药企等企业类别。 文件要点总结： - 合规性检查：强调了对生物制品生产设施的定期CGMP检查，包括预许可检查(PLI)和批准前检查(PAI)，以确保产品和设施符合适用法规。
- 数据提交与验证：要求确保提交至BLA或补充文件的所有相关数据准确无误，并在检查中进行验证。
- 生产与控制流程：详细描述了生产过程、过程控制、分析测试和工艺验证的审查要求。
- 质量系统整合：强调了新产品必须被整合到质量系统的各个方面，包括SOPs、培训和记录。
- 偏差与不良事件报告：规定了建立报告生物制品偏差和不良体验的程序。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
