首页 > 资讯 > 制造环节：细胞与基因疗法面临的下一个大挑战

出自识林

2019-01-24

随着新型细胞与基因疗法的管线和市场的扩展，药品研发商是时候关注物流链条其它关键方面的问题了：对于复杂的细胞与基因疗法，制造环节成为行业面临的下一个大挑战。随着从较小规模的临床试验转向更大规模的临床试验，接着进行规模化生产实现商业化，受制于载体供应，病毒载体制造可能成为细胞和基因疗法领域最大的限制因素之一。

多个基因疗法获批

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法等下一代治疗模式产品在美国已全面上市，例如获得成功的诺华公司和吉利德公司的一次性血液癌症治疗Kymriah（tisagenlecleucel，2017年8月获得FDA批准，全球首个获批的CAR-T疗法）和Yescarta（axicabtagene ciloleucel，2017年10月获得FDA批准，成为全球第二个获批的CAR-T疗法）。欧盟也批准了这些CAR-T疗法，并进入英国医保。此外，Spark Therapeutics Inc的Luxturna（voretigene neparvovec-rzyl，2017年12月获得FDA批准）成为在美国获批的第一个用于遗传性疾病的体内基因疗法。EMA目前正在审评的Bluebird Bio公司用于输血依赖性β地中海贫血的LentiGlobin BB305（慢病毒β珠蛋白基因转移），可能成为下一个获得上市批准的基因疗法。

目前，有25种独特的基因疗法已经进入III期临床试验或已申请批准。涉及这些疗法的大约33个单独的III期试验正在进行中，涉及各种癌症类型、血友病和其它罕见疾病等多种疾病。II期临床试验基因疗法管线规模更大，目前共计有150个产品，其中近100项个在开展II期临床研究。考虑到制药行业总体上的研发损耗率，处于临床试验中这些疗法，其中很多会以失败告终，但淘尽黄沙始见金，最后的几个成功者会继续推进并获批，最终实现商业化。

可能会出现供不应求

基因疗法中使用的载体充当基因进入靶细胞的递送媒介，因此载体成为基因疗法的关键组分。对于体内（in vivo）或是间接体内疗法（ex vivo），载体的作用在于使得遗传物质进入细胞并被细胞摄取，在细胞核中提供遗传指令，表达或阻断基因的功能。在现有的基因疗法，通常使用病毒载体作为基因递送载体。正在开发的候选药物中，超过一半（或约59％）采用病毒载体递送，而只有13％通过非病毒载体递送（例如质粒）（由于没有披露，管线中有28％在研药物的载体载体类型无法确定）。病毒作为基因递送载体，通常经过修饰来除去病毒基因以防止在宿主细胞中复制。病毒载体具备很多优点，例如实现有效的基因转移和长期或瞬时转基因表达。腺相关病毒（AAV）已成为基因疗法开发者最常用的载体，其次是慢病毒和腺病毒（见下表）。

表. 按照载体类别和病毒载体类型分类的基因疗法管线

基因疗法的申办方将需要为其产品提供稳定的载体供应。在很多情况下，由于在临床试验中治疗的患者群体人数较少，这可能并不成其为问题。然而，随着这些公司从较小规模的临床试验转向更大规模的临床试验，接着进行规模化生产实现商业化，载体的供应成为关键任务问题。Fred Hutchinson癌症研究中心治疗产品项目前高级科学主任、现在Lyell Immunopharma担任负责制造业务的副总裁的Bruce Thompson表示，“目前，病毒载体制造可能是细胞和基因疗法领域最大的限制因素之一，最终会影响到那些即将进入市场的疗法。”

此外，制造用于递送这些基因疗法的载体是昂贵、耗时的工作，这一过程更多涉及定制工艺。FDA局长Scott Gottlieb强调将载体制造视为一个重要问题，指出基因疗法的制造和质量问题耗费了约80％的标准审评时间。Gottlieb表示FDA正在内部和合作伙伴一起开展工作，以提高用于生产基因疗法载体的细胞系的产量。2018年，FDA宣布了一项名为INTERACT的新计划（INitial Targeted Engagement for Regulatory Advice on CBER producTs，针对CBER产品的监管建议的初始目标参与计划），该计划将涵盖基于细胞的再生药物和基因疗法，鼓励这些申办方与FDA在早期或临床前阶段建立正式会议机制，讨论与临床试验相关的化学、制造和控制（CMC）问题，类似于与已经获得再生医学先进疗法（RMAT）监管认定的申办方之间的讨论。Thompson表示，生产很多用于临床试验的载体的主要学术性制造中心，都需要很长的时间，大约12个月到18-24个月。

具备基因疗法产能的合同外包组织兴起

制造业的需求将为合同制造组织（CMO）或合同开发和制造组织（CDMO）在细胞和基因疗法的专业市场提供有利可图的机会，但可能会供不应求。再生医学联盟（Alliance for Regenerative Medicine，ARM）联合创始人和高级顾问Morrie Ruffin表示，目前只有一组高度专业化的公司被认为具备这样的产能（见下表），新的CMO/CDMO参与者很可能也会出现以满足这种需求。需求以及潜在不菲成本令人担忧，因此，这种模式的可持续性受到质疑。龙沙公司细胞和基因疗法负责人Thomas Fellner同样认为这是一个主要的障碍：“如果进入后期临床的基因疗法公司都需要同时外包其产品制造，CMO行业可能无法应付。”龙沙公司是定制开发和制造原料药的重要参与者，事实上，这家公司也可能是在应对挑战方面做好最佳准备的公司。2018年4月，龙沙公司在德克萨斯州Pearland开设了一家占地30万平方英尺的制造设施，用于细胞和基因疗法，其规模在世界上首屈一指。这一设施将负责从概念到临床前检验、临床试验和商业化的开发活动。

除了龙沙公司之外，其它CMO也在基因疗法市场建立了载体制造产能。例如，MilliporeSigma几十年来一直参与病毒载体制造，不仅为行业参与者，还为学术界和医院合同外包定制。该公司于2010年被德国默克公司收购，并与Sigma-Aldrich公司整合（Sigma-Aldrich公司后来也被默克公司收购；之前称为Sigma Aldrich 精细化工公司（SAFC）），以BioReliance品牌提供服务。MilliporeSigma表示，位于加州Carlsbad的制造设施近年来已大大扩展，提高质量要求和监管产量，包括16个模块化病毒大批量制造洁净室单元。

在寻求CDMO/CMO服务时，行业客户应牢记产品污染的可能性，尤其是多个基因疗法公司与同一CDMO/CMO签订合同的情况下。FDA生物制品审评与研究中心（CBER）组织和先进疗法办公室基因疗法处的Denise Gavin建议，申办方应确保合作伙伴具有强大的清洁和隔离规程以及良好的质量控制，以降低污染风险，例如防止随机质粒或外源因子混入产品。

表. 具备基因疗法载体供应产能的合同研发与制造组织

通过内部增建或外部产能确保稳定的载体供应

虽然许多基因疗法开发商确实会与CMO或CDMO签订合同，但有些基因疗法开发商还在建立自己的制造能力，或者正在准备商业化的过程中。这样做的主要优势包括降低供不应求的风险，并避免在载体制造依方面赖外部供应商。再生医学联盟（ARM）的Ruffin表示，拥有一个内部控制的设施可以让申办方保持对制造工艺过程的控制。随着公司在临床开发过程中取得进展，公司自主制造所带来的供应可靠性非常重要。另一个潜在的好处，是这些设施的未来用途，包括满足商业需求和批准后要求。根据KNect365生命科学公司在2018年对细胞和基因疗法参与者开展的一项调查结果，近一半的公司（48％）表示计划正在开展内部制造，另有32％的公司通过内部制造与合同制造商生产产品。

行业申办方可以选择建立自己的工厂、外包，或采用两种策略相组合的方式。不存在孰优孰劣，在很大程度上取决于个别公司的需求和要求，以及涉及的治疗方案，包括试验的规模、目标适应症与患者群体。“随着这个行业的成熟，我们将看到公司选择两种解决方案（自建和合同外包）。” Ruffin认为，不太可能出现所有基因疗法公司都在使用自己的设施的情况。Bruce Thompson表示，利用内部和外部（CMO/CDMO合作伙伴）产能，在制造中采用“构建和购买”模式的一个重要好处，是能够并行运行项目。对于大多数或专门针对较小型管线的基因疗法的小公司来说，这种模式可能会更好。

Bluebird Bio公司采用内部自建与外部产能相结合的模式

Bluebird Bio公司就是一家将制造紧紧掌控在自己手中的公司，其这样做有着充分的理由。Bluebird Bio公司在2015年12月透露，由于载体拷贝数（VCN）低于预期，使得间接体内疗法LentiGlobin BB305针对严重镰状细胞病的一项小型研究反应不充分。载体拷贝数(VPN)是修饰细胞群中的载体数量平均数的测量值。Bluebird Bio公司通过在转导细胞的流程中添加增强子来改进制造工艺过程，增加成功转导的比例，从而增强VCN。结果看起来很有希望，更新的数据显示稳定的VCN，以及一组患者在抗镰刀阈值方面表现出有效性获得改善的迹象。Informa公司旗下的Biomedtracker表示，LentiGlobin BB305目前正在接受EMA加速审评评估，该疗法获批的可能性为70％，比平均水平高出10％。

2017年底，Bluebird BIO公司在制造业务方面发力，以1150万美元收购了位于北卡罗来纳州Durham的一个部分完工的综合设施。这个占地125,000平方英尺的设施将用于慢病毒载体的临床和商业供应生产，不仅针对LentiGlobin BB305，还针对Lenti-D（人ABCD1基因），用于脑肾上腺脑白质营养不良的III期临床试验，再加上其它产品。为了确保能够在内部生产的产品之外提供稳定的载体供应，Bluebird Bio公司还与许多专门从事基因疗法的CMO签订了合同。2017年，该公司与龙沙、apceth、Brammer Bio、Novasep和SAFC（现为MilliporeSigma）达成了多项交易。

整理：识林-Kapok
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参考资料

• Amanda Micklus. Gene Therapy's Next Big Challenge: Manufacturing. Pinksheet.