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EMA 发文分析近十年 CMC 药学审评缺陷
出自识林
EMA 发文分析近十年 CMC 药学审评缺陷
2025-09-09
EMA研究人员在8月发表文章《借鉴EMA经验：近十年上市许可申请中常见的CMC缺陷》，分析了2013年、2018年和2023年这三个时间段，EMA通过集中审批程序（CP）审评的共240项新药上市许可申请（MAA）中针对化学、生产与控制（CMC）提出的主要观察项（MO），大多涉及CTD的模块3。分析显示，MO的发生频率与药品类型、突发公共卫生事件、新法规指南的发布或修订密切相关。
MAA审得多，发现问题也更多
2013年至2023年，MAA数量从63项增至96项，化学药品（CHE）的MAA数量始终高于生物制品（BIO），但后者数量显著上升，从2013年的25%增至2023年的近46%。其中平均每项MAA申请的MO从2013年的1.4个、2018年的1.5个增至2023年的2.3个。
2013与2018年无或仅有1个MO的程序比例分别为67%和70%，而2023年该比例降至46%；不超过2个MO的程序比例从近85%（2013和2018年）降为65%（2023年）；5个以上MO的程序比例始终低于10%。2023年平均MO数量的增加源于所有产品的整体增长。
CTD各章节相关的观察项
与3.2.S原料药相关的MO占比逐年下降，从2013年的55%、2018年的37%降至2023年的26%，而与3.2.P制剂相关的MO占比持续上升，从2013年的33%、2018年的39%至2023年达到47%。同时，3.2.R区域性信息和模块1（M1）中涉及缺乏生产许可、需GMP批准前检查、新活性物质（NAS）状态或孤儿药结构相似性声明的MO占比也有所增加（2013年为12%，2018年为20%，2023年为22%）。
化药和生物制品的观察项差异
2013至2023年，CHE的MO从3.2.S.2原料药生产转向3.2.P制剂，3.2.P的MO占比从30.4%升至61.4%。2023年CHE的3.2.P.5制剂的质量控制的MO较多（38%），其中60%因亚硝胺风险评估不足，该评估在2013和2018年非强制。
BIO的MO集中在3.2.S.2、3.2.P.3和M1模块，生产MO减少，M1和3.2.R的MO增加，其中3.2.R的MO在2018年首次出现（6%），在2023年达18%，MO发生原因从2018年的生物相似性证明转为2023年公告机构意见（NBOp，由公告机构（NB）就特定高风险产品投放欧盟市场前，依据相关法规或指令进行的合格评估后出具的专业技术评估报告或意见）缺失或不足。
原研药和仿制药申请的观察项对比
CHE的原研药和仿制药MO集中在3.2.S.2原料药生产和3.2.P.5制剂的质量控制。在简化申请中，3.2.P.2产品开发部分的MO也较为常见，主要与体外溶出方法相关。2018年，该MO显著增加，每2.6个申请中出现1个；到2023年，这一比例下降至每3.1个申请中出现1个。
BIO的原研药和生物类似药的MO主要集中在3.2.S.2原液生产、3.2.P.3制剂生产和M1。生物类似药在3.2.S.4原液的质量控制的MO较少，而在3.2.S.2较多，主要涉及工艺描述、控制策略或工艺验证问题；而原研药则更多出现在3.2.P.3和3.2.P.5。生物类似药在3.2.R和M1的MO比例高于原研药。原研药3.2.R中80%的MO涉及设备NBOp缺失或不足，而生物类似药的3.2.R的MO在NBOp缺失/不足和生物相似性证明不足之间平均分布。
监管科学演进与审评观察项相关
研究指出，MO的变化与欧盟监管指南的发布和更新密切相关。例如，ICH《Q11：原料药开发和生产》及其问答文件的发布显著减少了起始物料相关的MO；2017年发布《关于全身作用口服固体速释制剂仿制药的溶出度质量标准的思考性文件》短期内提高了对该问题的关注度，后续随着行业逐渐适应而减少。2023年新增的亚硝胺杂质MO则直接源于2018年沙坦类药物中发现亚硝胺杂质后EMA发布的强制性风险评估要求。2023年，7%的MO涉及缺失或不符合要求的医疗器械NBOp，这与欧盟医疗器械法规（EU 2017/745）在2021年生效以及生物药中预充式注射装置增多有关。
识林-梓
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法规指南解读必读岗位- QA: 确保产品质量符合EMA的溶出度标准。
- 研发: 在开发新药时，考虑溶出度测试方法的适用性。
- 注册: 在药品注册过程中，应用本文件指导溶出度标准设定。
工作建议- QA: 根据文件指导，审核和更新溶出度测试方法和标准。
- 研发: 在药物开发阶段，确保溶出度测试方法的稳健性和区分能力。
- 注册: 在提交注册文件时，包含符合EMA指南的溶出度测试数据和标准。
文件适用范围本文适用于EMA管辖范围内的全身作用常释口服固体制剂的仿制药。涉及药品类型包括化学药，不包括生物制品、疫苗或中药。主要针对原料药和制剂的注册分类，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等各类企业。 文件要点总结- 溶出度测试方法开发：强调开发用于常规控制测试的溶出度程序应具有稳健性、可重复性和区分能力，以确保产品质量一致性，并检测可能影响体内性能的产品属性变化。
- 测试条件和区分能力：选择质量控制测试条件，以区分可能影响生物利用度的不同生产批次，理想情况下，所有非生物等效批次都应通过体外溶出度测试结果被检测出来。
- 溶出度规格设定：基于生物批次的溶出度结果设定合适的溶出度规格，确保批量间的一致性，并作为体内生物利用度问题的潜在信号。
- 生物批次的不同体内行为：在药物开发中，如果测试了多个批次，导致有些批次具有可接受的药代动力学参数，而其他批次则不具有，应选择能够通过设定合适规格区分可接受和不可接受批次的溶出度测试条件。
- 仅包含可接受体内行为的批次：提出了“侧批次”方法，用于设定基于生物等效性的溶出度规格，同时考虑了体内数据与体外溶出度测试结果的相关性。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议- 研发（R&D）：理解原料药开发和生产过程中的关键质量属性（CQAs）及其与药物产品的关系。
- 质量管理（QA）：掌握文件中提到的质量风险管理（QRM）和控制策略，确保生产过程的合规性。
- 注册（Regulatory Affairs）：熟悉CTD格式下原料药生产过程开发和相关信息的提交要求。
- 生产（Production）：了解生产过程描述和过程控制，以及如何在生产过程中应用设计空间。
文件适用范围本文适用于化学药品和生物技术/生物制品的原料药开发与生产。特别针对Common Technical Document (CTD)格式下第3.2.S.2.2 - 3.2.S.2.6节的内容组织。不适用于临床研究阶段的提交内容。发布机构为国际协调会议（ICH），适用于跨国药企和Biotech公司。 文件要点总结- 生产过程开发目标：确立能够持续生产预期质量的原料药的商业生产过程。
- 原料药与药物产品的质量关联：原料药的预期质量应通过其在药物产品中的使用以及对其物理、化学、生物和微生物特性的理解来确定。
- 生产过程历史与变更管理：描述原料药生产过程的显著变化，并评估这些变化对原料药质量的潜在影响。
- 控制策略：基于当前产品和过程理解，确保过程性能和产品质量的计划控制集合。
- 设计空间：已证明能提供质量保证的输入变量和过程参数的多维组合和交互作用。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - 研发（R&D）：应深入理解ICH Q11指南对于原料药起始物料选择的指导原则，确保研发过程中的物料选择与论证符合监管要求。
- 质量管理（QA）：必须熟悉ICH Q11指南，以确保质量控制策略和起始物料的规范管理遵循最新的监管指南。
- 注册（Regulatory Affairs）：需掌握ICH Q11指南，以便在药品注册申请中准确提交有关起始物料的相关信息。
文件适用范围： 本文适用于化学原料药的起始物料选择与论证，包括线性和汇聚合成路径，不涉及临床研究阶段的药品注册内容。适用于遵循ICH Q6A和Q6B指南定义的原料药，可能适用于其他类型产品，需与监管机构协商确定。 文件要点总结： - 起始物料选择原则：强调所有ICH Q11指南中的一般原则都应在选择和论证起始物料时予以考虑，不能仅选择部分原则进行论证。
- GMP适用性：明确ICH Q7中的GMP规定适用于从起始物料开始的原料药生产过程的每个分支。
- 合成路径适用性：ICH Q11的一般原则适用于线性或汇聚合成路径，以及不涉及中间体分离的多重化学转化过程。
- 商业化化学品与定制合成化学品：商业化化学品通常不需要论证即可作为起始物料，而定制合成化学品则需根据ICH Q11原则进行论证。
- 起始物料规范：申请人应为所有提议的起始物料提供并论证规范，包括鉴别、纯度（例如，对杂质的控制）等测试。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位及工作建议： - QA（质量保证）：负责确保原料药生产全过程符合质量管理规范，监控质量体系运行。
- QC（质量控制）：负责原料药的质量检测，确保产品质量符合标准。
- 生产：负责按照GMP要求进行原料药的生产操作，确保生产过程合规。
- 工程：负责厂房设施和设备的维护保养，确保生产环境和设备符合要求。
适用范围：
本文适用于化学药领域的原料药生产，包括创新药和仿制药，适用于大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别，发布机构为国际通用标准。 文件要点总结：
原料药的生产质量管理规范强调了从质量管理到生产控制的全过程管理。首先，文件明确了质量管理的原则和机构职责，特别强调了质量保证和质量控制的重要性，并规定了自检、产品质量回顾以及质量风险管理的具体要求。在人员方面，规定了资质、培训和卫生要求，确保员工符合岗位需求。厂房与设施章节详细规定了设计建造、公用设施和特殊隔离要求，以保证生产环境的适宜性。设备章节则涉及设计建造、维护保养、校准和计算机化系统的要求，确保设备运行的可靠性。文件还特别提到了无菌原料药的生产特点，包括生产工艺、厂房设施设备设计、生产过程管理以及环境控制等，这些都是确保原料药质量的关键环节。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
