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EMA 定稿“共处理辅料”问答，明确申报要求与风险分级监管
出自识林
EMA 定稿“共处理辅料”问答，明确申报要求与风险分级监管
2026-02-19
1月28日，EMA定稿关于固体口服剂型中使用的共处理辅料的问答文件。该文件旨在明确和协调针对共处理辅料（co-processed excipients, CoPEs）的申报资料要求，并基于风险进行分级监管，适用于人用和兽用固体口服剂型。生效日期为2026年8月1日。
EMA指出，相比使用单一辅料，CoPEs可能引入额外风险，例如复杂成分带来的固有变异性与不可预测的相互作用、质量控制中分析方法面临的挑战与批次间一致性、处方开发中优化研究的复杂性以及放大生产的困难，以及不同材料组合可能引发的稳定性问题。
澄清核心定义
EMA首先对“共处理辅料”这一术语进行了澄清。该术语并未出现在欧盟法规、指令或指南中，且全球不同地区和利益相关方对其定义存在差异。在本问答文件的语境下，CoPEs特指两种或多种（通常为两种）欧洲药典（Ph. Eur.）收载的辅料，通过物理工艺共同加工而成，不形成共价键。
文件明确指出，若通过混合将一种或多种辅料添加至CoPEs中，所得的混合物不被视为CoPEs。同时，为了延长CoPEs稳定性而使用防腐剂、抗氧化剂、化学稳定剂等辅料的做法不被接受，这些添加剂不被视为对CoPEs功能性的贡献。此外，CoPEs不属于新型辅料，也非不含活性物质的中间体，亦非欧盟辅料指南中提及的“即用型混合物”（ready-to-use mixture）。
率先采用基于风险的分级监管策略
EMA要求申请人/上市许可持有人证明其对制剂产品及其辅料有充分的理解和控制。应在药学开发阶段评估CoPEs特性对制剂产品的潜在影响，并建立适当的控制策略，以确保制剂产品具有一致的质量、安全性和有效性。监管方对申报资料质量部分的要求取决于对CoPEs的风险评估。
本问答文件将CoPEs划分为三个风险类别，并对中高风险类别提出了附加的申报要求。
- A类（高风险）：当制剂产品中含有A类CoPEs时，除满足下述B类要求外，还需考虑欧盟关于人用或兽用制剂产品质量的科学指南中的要求。任何偏离指南的情况均需解释和论证。
- B类（中风险）：需满足一系列附加要求。例如，在3.2.P.1部分，对于在生产过程中被除去的辅料（如溶剂、水），需列出其含量范围、功能和相关标准引用；在3.2.P.2部分，需解释为何使用CoPEs而非使用特殊规格的单一辅料或采用常规生产工艺（如制粒）；在3.2.P.4.1部分，需提供CoPEs生产过程的详细描述，包括工艺参数、中间控制以及对拟定批量范围的工艺评估，等等。
- C类（低风险）：除适用的一般性标准外，无额外申报资料要求。
申请人/上市许可持有人应识别制剂产品的哪些关键质量属性（CQAs）可能受到CoPEs物料属性的影响，同时也需考虑其对关键工艺参数（CPPs）的影响。文件的附录I提供了一个影响等级划分表，举例说明了如何评估这些影响。附录II则包含了一个风险因素判定树的示例。
详细申报要求：说明书里也要列出组成
EMA详细规定了在申报资料不同模块中需提交的关于CoPEs的信息。
在3.2.P.1（描述与组成）部分，需提供CoPEs的商品名、规格、含量（毫克/单位及百分比/单位）、功能以及相关质量标准（内部标准）的引用。同时，需额外列出CoPEs中包含的每一种单一辅料，注明其规格、含量、功能以及相关质量标准（如欧洲药典）的引用。
在3.2.P.2（药学开发）部分，应阐述选择该CoPEs的原因、其用量及特性。需讨论这些特性如何影响制剂产品（例如稳定性、生物利用度）的性能或可生产性，并关联到CoPEs及其各单一组分的各自功能。
在3.2.P.4（辅料控制）部分，首先需在3.2.P.4.1中提供CoPEs生产过程的概述，包括流程图。其次，必须在3.2.P.4.1中建立CoPEs的适当质量标准，该标准应包括：降解产物检查（总杂质和单个杂质），除非另有说明；纯度检查（可以是物理、化学、生物学方法，必要时采用免疫学方法）；功能性相关特性（FRCs）检查，以确保生产工艺完整且未产生简单混合物或不完整的CoPEs。
文件还特别指出，对于人用产品，其产品特性概要（SmPC）还应逐一列出CoPEs的各组成成分。
中美对CoPEs的监管概要
我国CDE于2018年6月5日发布的《药用辅料登记资料要求（征求意见稿）》中，将“国内外批准制剂中未有使用历史的，且两者及两者以上已有使用历史的辅料经共处理得到的辅料”归为1.3类。该征求意见稿将CoPEs定义为两种或两种以上辅料的结合物，其物理特性发生改变但化学特性无明显变化，且这种物理特性的改变无法通过单纯的物理混合获得。文件要求CoPEs应提交每一组分的结构信息，并在“药用辅料登记资料表”中提出了具体的申报要求。
《中国药典》2025年版《9603 预混与共处理药用辅料质量控制指导原则》对此类辅料的质量控制提出了规范性要求。该指导原则明确了预混辅料（物理混合）与CoPEs（通过物理加工工艺制备）的定义和技术差异，强调二者均需保持各单一组分的化学性质及安全性。质量控制需基于配方组成、工艺特性及预期功能，建立综合检测体系。文件特别指出，CoPEs需额外关注工艺可能引入的新杂质及晶型变化风险。企业应通过风险评估和工艺验证确保产品质量均一性及功能有效性，并依据稳定性数据确定包装与贮藏条件。
FDA仅在《辅料数据库的使用 行业指南》中提及CoPEs，指出在全球物质注册系统（GSRS）和非活性成分数据库（IID）中，对于拥有美国药典/国家处方集（USP/NF）专论的CoPEs或辅料混合物，通常收录其专论名称。当相关USP/NF专论标题修订时，GSRS和IID中的名称也会相应更新以保持一致。例如，乳化蜡作为一种具有USP/NF专论的辅料混合物，其在IID中即以其USP/NF名称列示。若某一CoPEs或辅料混合物没有USP/NF专论或GSRS首选术语，则其名称通常依据来源申请中提供的名称或申请人提供的其他唯一标识符在IID中列示。例如，辅料混合物“油酸甘油酯/丙二醇”在IID中采用其申请人提供的名称。
识林-实木
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【文件概要】
该文件基于风险分类方法，明确固体口服剂型中使用的共处理辅料（CoPE）的监管要求和技术标准。CoPE定义为两种或以上欧洲药典辅料通过物理加工（如喷雾干燥）形成的组合体，其功能特性无法通过常规混合工艺实现。文件提出三类风险等级（A/B/C），分别对应高/中/低风险CoPE，风险等级取决于CoPE对成品关键质量属性（CQAs）的影响程度，包括功能作用、理化特性、组成数量及在制剂中的比例等因素。对于不同风险等级的CoPE，注册资料要求存在差异：低风险（C类）需满足基础资料要求；中风险（B类）需额外提供工艺参数、中间控制及功能合理性论证；高风险（A类）需全面遵循人用或兽用成品质量指南。文件还要求CoPE的制造过程不得引入共价键，需通过数据证明其安全性等同于单一辅料，并详细规定CoPE的规格标准（如理化特性、杂质检测、功能相关特性测试等）。该指南适用于人用和兽用固体口服制剂，不追溯已上市产品，除非涉及配方变更。 【适用范围】
本文适用于欧盟范围内人用和兽用固体口服制剂中使用的共处理辅料（CoPE），涉及化学药和生物制剂的研发与注册，适用于创新药、仿制药及生物类似药企业，包括Biotech、大型药企、跨国药企及CRO/CDMO。 【影响评估】
本文要求企业系统评估CoPE风险等级并调整注册资料，增加中高风险CoPE的研发和申报成本，但通过标准化分类降低监管不确定性。企业需更新辅料控制策略，强化与生产授权持有者（MIAH）的协作，确保GMP合规。 【实施建议】 - 必读岗位：
- 注册：按风险等级调整申报资料，重点完善3.2.P.1（组成）、3.2.P.2（药学开发）和3.2.P.4（制造与规格）章节。
- 研发：在处方开发阶段评估CoPE对CQAs的影响，设计风险缓解实验（如B类需实验室规模数据）。
- QA：审核CoPE供应商数据，确保符合欧洲药典标准，监督中间控制与工艺验证。
- 生产：针对B/A类CoPE，优化工艺参数并记录关键步骤控制，确保批次一致性。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - 研发（R&D）：应熟悉IID数据库内容，确保新药开发中辅料使用符合FDA指导原则。
- 注册（Regulatory Affairs）：在IND、NDA和ANDA申请中，正确引用IID信息，提供必要的辅料安全证据。
- 质量保证（QA）：监控IID更新，确保产品质量符合FDA要求。
文件适用范围：
本文适用于化学药品的辅料数据库使用，包括创新药和仿制药的注册分类，由美国FDA发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等。 文件要点总结： - IID数据库定义与结构：包含辅料名称、给药途径、剂型、CAS号、UNII和最大用量等信息，帮助评估辅料安全性。
- 辅料命名与身份：强调使用GSRS中的优选术语和UNII，确保辅料命名一致性。
- 最大用量列表：区分最大用量和最大日暴露量（MDE），不同剂型有不同表示方式。
- IND、NDA和ANDA中的应用：在新药申请中，合理使用IID信息，必要时提供额外的辅料安全数据。
- 与FDA的沟通：通过不同的FDA邮箱，针对IID更新、GSRS问题和ANDA相关问题进行沟通。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位及工作建议： - QA（质量保证）：应熟悉Ph. Eur. 11th Edition中关于质量标准和测试方法的更新，确保产品质量符合欧洲药典的要求。
- R&D（研发）：在开发新产品时，需参照药典对原料、制剂和生物制品的指导原则。
- Production（生产）：在生产过程中，应遵守药典规定的操作规范和质量控制标准。
适用范围：
本文适用于化学药、生物制品、疫苗和中药等药品类型，包括创新药、仿制药、生物类似药和原料药等注册分类。发布机构为欧洲药典委员会，适用于Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业类别。 要点总结： - 质量控制更新：Ph. Eur. 11th Edition对多种药品的质量控制标准进行了更新，包括新的测试方法和修订的限值。
- 生物制品指导：新增和修订了生物制品的特定要求，如疫苗和免疫血清的安全性和效力评估。
- 原料药标准：对原料药的纯度、杂质和质量属性进行了明确规定，以确保制剂的安全性和有效性。
- 分析方法验证：强调了对分析方法进行验证的重要性，以确保结果的准确性和重复性。
- 微生物学标准：更新了微生物学测试方法，包括无菌检查、内毒素检测和微生物限度检查。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - QA（质量保证）：关注药典通告更新和药典论坛更新，确保公司产品符合最新的USP标准。
- R&D（研发）：在新药开发过程中，参考USP-NF介绍和USP与FDA相关内容，确保研发流程和产品质量符合规定。
- Production（生产）：依据USP-NF的具体要求，调整生产流程和质量控制标准。
- Regulatory Affairs（注册事务）：密切关注修订公告和中期修订声明，及时更新注册文件和策略。
文件适用范围： 本文适用于所有在美国市场销售的化学药品和生物制品，包括创新药和仿制药。发布机构为美国药典（USP），企业类别包括Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等。 要点总结： - 药典通告更新：强调了药典通告的及时性，包括一般公告、修订意向通知和出版物更正。
- 药典论坛：提供了公众评议的平台，包括提议的中期修订声明和常规修订。
- 修订公告：作为药典标准最快的修订途径，解决紧急问题，如病人安全性和纠正重要错误。
- 中期修订声明：加速修订的形式之一，解决重要性次于修订公告的议题。
- 勘误：纠正印刷错误，不具有广泛影响。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 【文件概要】
该指导原则针对预混与共处理药用辅料的质量控制提出规范性要求，涵盖配方设计、生产工艺、检测项目及稳定性研究等关键环节。文件明确区分预混辅料（物理混合）与共处理辅料（物理加工工艺）的定义及技术差异，强调二者均需保持单一组分的化学性质及安全性。质量控制需基于配方组成、工艺特性及预期功能，建立涵盖性状、鉴别、检查（如干燥失重、杂质等）、功能性指标（如黏度、粒度）、含量测定、微生物限度和稳定性研究的综合检测体系。共处理辅料需额外关注工艺引入的新杂质及晶型变化风险。企业应通过风险评估和工艺验证确保产品质量均一性及功能有效性，并依据稳定性数据确定包装与贮藏条件。 【适用范围】
本文适用于中国境内从事化学药、生物制品及中药制剂中预混或共处理药用辅料研发、生产及质量控制的企业，包括大型药企、Biotech及CDMO。文件不区分创新药或仿制药，但明确要求辅料需符合药用标准及制剂需求。 【影响评估】
本文为预混与共处理辅料的质量控制提供标准化框架，企业需调整现有工艺验证与检测体系以满足新要求，可能增加研发与生产成本，但有助于提升辅料一致性及制剂合规性。 【实施建议】 - 必读岗位：
- 研发：需结合指导原则优化辅料配方设计及工艺参数，重点关注共处理辅料的杂质与晶型控制。
- QA/QC：必读。应依据文件建立或修订检测标准，强化功能性指标与稳定性考察。
- 生产：需验证关键工艺参数（如剪切速度），确保共处理辅料无新化学键形成。
- 注册：必读。需在申报资料中体现辅料质量控制与风险评估数据。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - QA：确保口服固体制剂的生产过程符合本指南要求。
- 生产：遵循生产管理章节的指导，确保生产过程的合规性。
- 研发：在设计和选型设备时，参考本指南以确保设备符合生产需求。
- 临床：在产品实现和验证阶段，确保临床试验用药品的质量符合要求。
文件适用范围：
本文适用于口服固体制剂的化学药品，包括创新药和仿制药。适用于中国药企，包括大型药企、Biotech以及CRO和CDMO等。 文件要点总结： - 质量风险管理：强调了质量风险管理在口服固体制剂生产中的重要性，包括原则和工具的应用。
- 生产管理：明确了生产过程中的关键控制项目，如批次管理和清场管理。
- 设备要求：规定了生产设备的设计、选型、校验、清洗、维护和使用记录。
- 生产过程控制：概述了工艺设计和过程单元操作的详细要求，包括配料、粉碎、混合等。
- 物料管理：强调了物料的接收、储存、分发、退库以及检验与放行的管理。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位及工作建议： - QA（质量保证）：必读。需根据文件要求更新质量管理体系，确保辅料使用的合规性。
- RA（注册事务）：必读。负责根据文件指导注册申报工作，确保申报资料的完整性和准确性。
- R&D（研发）：必读。在研发过程中需遵循文件要求，特别是在辅料的选择和使用上。
适用范围：
本文适用于化学药品中使用的药用辅料，包括创新药和仿制药，原料药及药包材。发布机构为中国国家药监局，适用于Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别。 文件要点总结：
文件详细规定了药用辅料登记资料的要求，包括辅料分类、申报资料项目、正文及撰写要求。强调了登记人基本信息、辅料基本信息、生产信息、特性鉴定、质量控制、批检验报告、稳定性研究和药理毒理研究的重要性。明确了不同类别辅料所需提供的资料文件，如新的分子结构辅料、已有使用历史的辅料、国内外药典收载情况不同的辅料等。规定了生产工艺和过程控制、物料控制、关键步骤和中间体的控制、工艺验证和评价的具体要求。同时，对特性鉴定、质量控制、稳定性研究和药理毒理研究提供了详细的指导。文件鼓励根据辅料的使用历史和药典收载情况，合理选择和提交登记资料，以确保药品制剂的安全、有效和质量可控。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
