首页 > 资讯 > EMA 定稿非致突变杂质控制策略，补充 ICH Q3 并推进 NAM

出自识林

2026-03-04

*题图仅作示意用。

征求意见1年后，EMA于2月2日正式发布《关于非致突变杂质的界定的思考性文件》，为非致突变杂质（Non-Mutagenic Impurities, NMI）的控制提供了详尽的参考框架，补充了ICH Q3A和Q3B指南在药品上市后出现超标杂质的监管缺口，并明确倡导采用新方法学（New Approach Methodologies, NAM）替代传统动物试验。 文件长达42页，作为目前主流监管机构针对非致突变杂质发布的最为完善的指导性文件，具有广泛参考价值。其内容涵盖非致突变杂质风险评估的总体框架，代谢物数据运用，基于替代物、API（该指南特指不含杂质的活性成分）相似性与分组方法的交叉参照（read-across）策略，关注水平（level of concern）的分步关键因素、暴露与临床考量，可接受限度（AL）计算，NAM中的计算毒理学、体外方法、不良结局路径（adverse outcome pathways, AOP）及危害表征与定量风险评估，体内界定研究的设计与限度设定，以及临床开发阶段产品的特殊考量。两个附件分别详述校正因子（Assessment Factors, AF）和用于评估杂质风险的风险暴露矩阵（Risk Exposure Matrix）。

文件适用范围限定于化学合成药品中的非致突变杂质，不涵盖先进治疗药品（ATMP）、草药以及生物制品中的杂质。

以下指南重点内容摘要，仅做参考，建议药学研究部门仔细阅读原文。

ICH Q3A/B的问题在于无法合理处理上市后超标杂质

业界沿用多年的ICH Q3A/B指南为原料药和制剂中非致突变杂质的界定提供了基本框架。该框架允许利用含杂质的原料药或制剂所进行的非临床重复剂量毒性研究数据来界定杂质，前提是杂质水平不影响受试药品的毒理学评估结果。此外，若杂质在动物或人体中同时作为代谢物存在，亦可据此进行界定。

问题在于，对于在初始上市许可申请的非临床毒理学研究完成后，上市许可持有人在药品上市后新识别出的杂质，或现有杂质水平需提升至ICH Q3A/Q3B界定阈值以上的情况，原有指南提供的指导有限。EMA此次发布的思考性文件旨在解决这一监管缺口。文件认识到进行充分安全性评估的必要性，同时遵循3Rs原则（减少、优化、替代动物试验），尤其强调替代动物试验，并提出了一系列替代体内动物研究的策略，以界定超出ICH Q3A/B界定阈值的新杂质或提限后的杂质。

文件的核心在于建立一个基于证据权重（Weight-of-Evidence, WoE）的综合风险评估框架。当需要对某个非致突变杂质进行安全性信息收集时，可遵循替代策略，包括利用现有毒理学数据、交叉参照、毒理学关注阈值（Threshold of Toxicological Concern, TTC）、计算毒理学和体外方法。通过整合所有决定关注水平的要素，证据权重评估足以判断特定水平的非致突变杂质是否安全。

区别于PDE方法，详述AL计算方法论

文件详细阐述了可接受限度（AL）的计算方法。其在毒理学推导原理上与ICH Q3C/Q3D的每日允许暴露量（PDE）相似，但核心目的迥异：PDE是适用于任一药品中某杂质的通用安全标准，而AL则是针对特定药品设定的、在该产品背景下被认为安全的杂质专属限度。

可接受限度的推导起点是毒理学起始点（Point of Departure, PoD）。理想的PoD是基于可接受研究中的特定终点基准响应（Benchmark Response, BMR）计算得出的基准剂量置信下限（Benchmark Dose Lower confidence limit, BMDL）。如无法获得BMDL，亦可使用实验确定的未见明显毒性反应剂量（No Observed Adverse Effect Level, NOAEL），但NOAEL作为PoD的精确度通常较低。

在选定PoD后，需应用一系列校正因子（AF）来修正从动物模型外推至患者人群过程中的变异性、不确定性和已知差异，包括：

• AF1：种间差异；

• AF2：种内差异（个体间差异）；

• AF3：亚慢性到慢性研究的持续时间外推；

• AF4：毒性的严重程度；

• AF5：当缺乏BMDL或NOAEL，只能使用观察到毒性反应的最低剂量（Lowest Observed Adverse Effect Level, LOAEL）时；

• AF6：生物利用度差异校正。当毒性数据仅针对某一给药途径（多为口服），而药品实际采用其他途径（如注射）给药时，需要进行途径间外推，此时应增加AF6以校正生物利用度的差异；

• AF7：交叉参照不确定性校正。当依赖替代物的毒性数据时，需引入AF7以弥补由此引入的额外不确定性。

可接受限度的计算公式为：AL(μg/d) = [PoD(mg/kg/d) × 50 kg × 1000] / (AF1 × AF2 × AF3 × AF4 × AF5 × AF6 × AF7)

文件强调，在计算AL时，应选择对目标人群（如儿科患者）具有代表性和保守性的体重值（文件示例采用50kg）。但AL方法允许针对具体产品进行个案分析，纳入产品特异性考量，并考虑目标人群的体重。

附录1对上述AF提供更多细节。

特别强调减免动物试验，提出4个NAM方向

文件以较大篇幅阐述了NAM在非致突变杂质界定中的应用前景，将其视为替代传统动物试验的核心工具，包括：

• 计算毒理学。当杂质特异性数据或交叉参照未能提供界定所需的相关数据时，可使用包含一个或多个终点特异性模型的计算预测工具。这些工具可用于识别杂质潜在的安全警示结构（toxicophores），或进一步表征已识别的安全性问题。（定量）构效关系（（Q）SAR）是计算毒理学的核心方法之一，它通常基于对广泛数据库和经过体外/离体测试的化合物训练集的趋势分析。这些数据可通过人工智能（AI）和机器学习（ML）进行处理和分析，以预测化合物的潜在毒性。

• 体外方法。体外模型有助于填补数据空白。例如，转运和代谢的体外模型可增强计算机模拟工具对生物利用度的预测能力，或用于比较不同杂质在特定体外终点的效力。这些数据可为风险评估提供重要的生物学依据。

• 不良结局路径（AOP）。AOP方法仅在EMA和FDA的极个别指南中出现。该方法提供了一个收集、组织和评估化学品生物和毒理学效应相关信息的框架，将分子水平上的扰动与器官或个体水平上的不良结局通过已有的生物学知识联系起来。AOP可用于整合来自多项计算机模拟和/或体外研究的证据，填补毒理学事件的知识空白。若有充分理由，AOP可用于定性或定量地界定非致突变杂质，例如，通过记录化合物缺乏对主要器官毒性的危害，或推导出用于设定AL的NOAEL或BMDL。更多AOP内容详见文件。

• 危害表征与定量风险评估。目前，NAM主要提供定性数据，其在定量风险评估中的应用仍有限。要实现定量解读，特别是将定量体外数据外推至体内情况（Quantitative In Vitro to In Vivo Extrapolation, QIVIVE），尚需更多数据和方法学发展。当NAM工具提示非致突变杂质对肝脏、肾脏、心血管系统、胃肠道、中枢神经系统和呼吸系统等主要靶器官缺乏相关危害时，该信息可作为证据权重的一部分纳入安全性评估。反之，若NAM工具识别出潜在危害，则必须证明该杂质引发相关毒性的效力不具临床意义。

明确不鼓励体内试验，但还是给出具体指导

文件明确指出，进行额外的体内研究来界定新杂质的毒理学性质是不被鼓励的（discouraged）。这一立场符合3Rs原则，同时也考虑到此类研究科学相关性和可靠性有限。在EMA看来，过去采用的使用杂质加标的原料药批次、剂量水平等于或低于原料药NOAEL的体内研究，其提供的毒理学见解十分有限。

然而，文件也承认存在例外情况。如果一个新非致突变杂质无法被控制在皮肤致敏阈值或毒理学关注阈值（DST/TTC）以下，并且上述所有其他替代界定途径均已尝试但未能得出结论时，可以考虑进行体内研究。文件推荐了首选的体内研究设计。

文件推荐使用纯品杂质，即分离出的纯度大于95%的杂质本身，而非传统上将杂质加标到原料药中的做法。EMA指出传统做法存在一个根本性缺陷：加标后制剂中的杂质水平可能不足以确保杂质暴露量与AL之间建立足够的安全比。这种不确定性可能导致多余的体内研究，在科学和伦理角度均不可取。

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