FDA修订二氟泼尼酯眼用乳液BE指南

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笔记

2017-02-27

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2月15日周三，FDA发布了题为“二氟泼尼酯指南草案”（Draft Guidance on Difluprednate）的生物等效性修订版指南草案。在修订文件中，FDA声明“提供生物等效性研究的设计的具体指导，以支持二氟泼尼酯乳剂的简化新药申请（Abbreviated new drug applications，ANDAs）”。

背景

2008年，FDA批准了Durezol（二氟泼尼酯眼用乳液）的新药申请（New drug Application， NDA）。Durezol是一种“局部皮质类固醇，用于治疗与眼外科手术相关的炎症和疼痛以及治疗内源性前葡萄膜炎”。2016年1月，FDA发布了关于此药仿制药的最初版BE指南草案。

公民请愿 & 修订版指南草案

2016年9月，Alcon和Novartis提交了一份公民请愿。在这份请愿书中，企业认为“FDA提出的只进行体外试验，并不足以评价二氟泼尼酯眼用乳剂的生物等效性，呼吁FDA删除该选项”。最近的RAPS文章，指出“企业还要求FDA应要求企业需通过体内途径测量二氟泼尼酯的活性代谢物6α,9-二氟泼尼松龙-17-丁酸（6α, 9-difluoropredisolone 17-butyrate , DFB）而不是母体药物”。

FDA拒绝了企业请愿的第一部分，并接受第二部分的建议。FDA在其答复中写到：

“我们不同意体外试验不充分的论点。体外试验是一种基于与RLD比较物理化学特性和药物释放速率检验的权重方法“

此外，FDA还指出关于二氟泼尼酯的指南草案，如果计划仿制药的Q1/Q2与RLD的相同，推荐只进行体外测试。此外，FDA声明“对于一个Q1/Q2仿制药二氟泼尼酯眼用乳剂，与RLD唯一临床上有意义的差异在于，由药品制造工艺或配方步骤差别引起的，其物理化学性质和药物释放速率的差异。当Q1/Q2仿制药二氟泼尼酯眼用乳剂与RLD有可比较的物理化学特性和药物释放曲线时，预测两种制剂是生物等效的。“

但是，FDA接受Alcon关于体内检测的部分观点。因此，FDA“需要仿制药申请者在他们的BE文件中提供除母体药物外，DFB的代谢数据“。

两个版本的内容变化如下表，都给出了体外试验、体内试验两个选项。

	2016年01月版指南	2017年02月版指南
I体外试验需满足的第ii个条件有变化	All 3 exhibit batches should be at least 1/10 the size of the commercial batch and the manufacturing process used for the 3 exhibit batches should be reflective of the process used for the commercial batch.	The manufacturing process for the exhibit batches should be reflective of the manufacturing process to be utilized for commercial batches.
I体外试验测量参数有变化	Parameters to measure: Globule size distribution, viscosity profile as a function of applied shear, pH, zeta potential, osmolality, surface tension and drug distribution in different phases of the formulation.	Parameters to measure: Globule size distribution, viscosity profile as a function of applied shear, pH, zeta potential, osmolality, and surface tension. Sponsors should also submit information on the drug distribution in different phases within the formulation.
II体内试验测量分析物有明显变化	Analytes to measure (in appropriate biological fluid): Difluprednate in aqueous humor	Analytes to measure (in appropriate biological fluid): Difluprednate and its active metabolite, 6α, 9-difluoroprednisolone 17-butyrate (DFB), in aqueous humor
II体内试验生物等效性的判断有明显变化	Bioequivalence based on (90% CI): Difluprednate	Bioequivalence based on (90% CI): Difluprednate Please submit DFB metabolite data as supportive evidence of therapeutic outcome. However,the DFB metabolite data will be subject to the CI approach for BE demonstration if you demonstrate that the difluprednate parent drug levels are too low to allow reliable analytical measurement.

参考资料：FDA Responds to Citizen Petition & Publishes Revised BE Recommendations for Difluprednate, THE WEINBERG GROUP, 2017-02-21.

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