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出自识林

2016-08-18

8月16日美国FDA发布《药物共晶的监管分类》修订指南草案，提供了关于共晶固态形式的监管分类信息，应提交的用以支持分类的数据以及分类的监管意义。

FDA在指南中表示“共晶是由两种或更多不同分子，通常是药物和共晶形成物（coformers），在相同的晶格中组成的结晶物料。药物共晶体开辟了原料药（API）超越传统固态形式（例如盐和多晶型）的工程设计固态形式的机会。共晶可以根据需要用于增强药品生物利用度和稳定性，以及在药品制造过程中提高API的可加工性能。共晶的另一优点是，可产生缺乏电离官能团的多样化的API固态形式，这是成盐的先决条件。”

背景

新的指南草案修订了之前于2013年4月发布的定稿指南，之前的指南将共晶分类为药品中间体（或作为中间物料）。FDA表示，“该分类导致了关于指南解释的不确定性，因为在商业环境中，共晶通常在原料药设施中制造，而当作为药品中间体分类时，需要适用额外的CGMP要求。因此，指南不利于共晶的研发。为回应该问题和其它来自利益攸关方的反馈，FDA重新考虑了共晶的合适分类。”

分类

指南草案解释了共晶不同于盐和多晶型，而是更类似于溶剂化物，“这两者在一个晶格中均含有一个以上的组分。从物理化学角度看，共晶可以被看作溶剂化物和水合物的特殊情况，其中第二组分 — 共晶形成物是非易失性的。因此，共晶被分类为溶剂化物的一种特殊情况，其第二组分是非易失性的。”

对于含有或声称含有共晶型的NDA和ANDA，申请人应提交适当的数据支持一下内容：

• 如果药物和共晶形成体具有可电离的官能团，结论是药物组分和共晶形成体以中性状态存在于共晶中，且是非离子化相互作用。考虑以下内容来指导决策：
  • 一般来说，如果API和其共晶形成体具有ΔpKa（pKa (碱) - pKa (酸)）> 1，将有大量的质子转移造成电离和相对于共晶潜在的成盐可能性。另一方面，如果API和其共晶形成体具有ΔpKa （pKa (碱) - pKa (酸)）< 1，将有少量质子转移。如果满足该标准，API-共晶形成体应归为共晶。
  • 如果企业认为药物固体作为盐或共晶分类不取决于这些相对pKa值，使用分光工具和其它正交方法以提供相反的证据。

• 确保在到达药理活性位点之前API从其共晶形式中大幅解离。鉴于API与其共晶形成体的相互作用数量级相似于在溶剂化物中API与溶剂的反应，通常认为基于溶出度和/或溶解性的体外评估在证明到达药理活性位点之前活性API与其共晶形成体解离方面是充分的。

FDA补充指出，从监管角度来看，设计包含新共晶的药物被认为是类似于API的新晶型。FDA表示，“由两个或多个API（有或者没有额外的非活性共晶形成体）组成的共晶将被视为复方制剂而非新API。如果企业正在使用FDA之前认为是共晶的物料，可以继续照常使用。”

整理：识林-椒
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参考资料

• FDA to Reclassify Pharmaceutical Co-Crystals