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FDA对ANDA电子提交备案问题的处理引发关注
出自识林
2016-03-20 Lachman CONSULTANTS
仿制药企业过去抱怨GDUFA目标函，目标函商定了更多关于完全回应函（CRL）的目标还不是面向审评批准的清晰举措。GDUFA I已经实施3年，现在企业认为自己得到的和FDA已经采纳的内容似乎都有了更好的理解，尽管除了在目标函中的直接文字之外，政策正在推动申请朝向批准前进。
现在我们来关注另一个令人吃惊的问题：似乎企业对于目标函中另外一项的解释无法与FDA保持一致。目标函中充斥着关于电子提交的文字，除非提交（ANDA或DMF）在递交时使用FDA指定的电子格式，否则GDUFA目标日期将不会被分配。目标函中的原文包括：
- eCTD格式在提交日期生效后，审评量度目标仅适用于以电子方式的提交。
- 无论截至2012年10月1日在队列中的目前审评状态如何，无论是以纸质、电子或混合格式提交，积压审评量度目标适用于所有ANDA申请、增补和补充。
- 对于在第5年队列的简化新药申请（ANDAs），FDA将对90%的完整电子化ANDA在提交日期之后10个月内审评和行动.（强调补充）某些增补的申请可能具有如下所述的不同量度。
- 电子化 – 指的是在提交日期生效的全部电子化eCTD格式的提交
企业质疑
显然，仿制药办公室（OGD）对“全部电子化eCTD”和“完整电子化”ANDA/DMF的定义可能比企业的任何设想都更严格。看起来eCTD格式的任何偏差，无论是1页或是50页，无论是一个损坏的链接或对每个主要章节缺少详细的目录，都将导致缺陷通知，如果你不在7天之内纠正问题，那么即使你的ANDA可能被备案（因为对完整电子化ANDA的要求在2017年5月5日之前不会正式启动）FDA将不会分配目标日期，因为我们假定FDA已经对该提交做出不是“全部电子化”或“完整的”决定，因此不符合“eCTD格式在提交日期生效后以电子方式提交”。一家企业称，由于在一份报告中有2页“没有满足FDA标准”，他们的申请已备案，但没有分配目标日期。当问题被升级至高级OGD管理人员，回复是即使有一个数据点不能被FDA轻易的阅读或即使只有一页并不完全清晰，备案审评小组将把该申请归到政策小组做决定。政策小组已决定他们需要以同样的方式对待所有申请人。因此，如果有任何错误，你们可以期待相同的结果。
我们看到的标准用语包括以下内容：
兹涉及你于月/日/年提交的原始ANDA和我们于月/日/年发出的拒绝接收函（RTR函）。进一步考虑之后，FDA已撤销其于月/日/年沟通的拒绝接收（RTR）决定，RTR函。FDA此前基于ANDA没有按照当前eCTD的要求提交ANDA，拒绝接收此ANDA。然而，FDA已确定GDUFA承诺函对于符合开始于GDUFA第3年量度目标的ANDA关于处理eCTD缺陷的考虑不同，具体地，所提供的量度目标日期不适用于此类ANDA。见仿制药使用者付费计划绩效目标和程序（GDUFA承诺函）第7页，www.fda.gov/downloadstFor1ndustry/UserFees/Generic.DrugUserFees/UCM2825O5， 也可见《行业指南：ANDA提交 – 拒绝接收标准》第4页（2015年5月第一版修订）（相关部分与2014年9月初始版本相同）。因此，FDA将认为你的ANDA从月/日/年开始接受审评，而不是因没有在7天时间内解决eCTD缺陷而拒绝接收该申请，但该申请将不适用于量度目标日期。
那么什么是电子提交，什么是纸质提交，什么是混合提交？我认为我们知道后两者的答案，但对于电子提交获得分配目标日期的要求太过完美？这是企业同意的吗？企业对目标函规定的解释考虑到FDA最新的解释了吗？OGD对于“一个电子提交的错误等于没有目标日期分配”的解释似乎有些苛刻。我们交流过的大多数人对此表示失望的原因是，没有任何对政策变化的警告、通知或确认，令人感到非常意外。
OGD的回应
OGD显然对于企业对他们的行为的惊讶感到吃惊。与OGD高级管理人员的讨论中，我表达了我认为的企业担心的真正原因，那就是OGD实施了似乎是对待未解决eCTD问题的ANDA的新政策，通过确定这些ANDA不符合eCTD提交的要求，将它们作为纸质或混合提交对待，而不分配目标日期。在实施这项政策之前，OGD会拒绝接收ANDA，企业将失去25%的使用者费，可能会修订ANDA然后重新提交，如果ANDA被接收，仍然会被分配一个GDUFA目标日期。应当指出的是，FDA已经预先提出纸质提交或混合提交不会收到GUDFA目标日期，企业一直知道这个事实。接下来的问题是，电子提交的定义是什么？
OGD在我们的讨论中提供了以下理由：
- 在所有情况下，都会给企业时间（7天）来纠正eCTD问题。如果他们或他们的外包商不能满足这一时间限，那么我们必须采取一些行动，行动必须在申请者中保持一致。
- 如果存在问题，例如难以辨认的页面，那么不可能完全审评ANDA，这些问题必须在ANDA接收审评之前修正。如果没有及时修正，那么不会分配GDUFA目标日期。
- 我个人提出的感兴趣的问题点，当我在OGD的时候（那是很久很久以前的事情了），如果ANDA进来，其中一些页面是非英文，我们会拒绝它。（是的，我们会拒绝接收。参见21 CFR 314.101(d)(5)ANDA拒绝接收规定中有监管规定解决这一具体问题。此外，我们那时并没有收取超过3亿美元的费用。）
- FDA还解决了另外一个关于申办人在将ANDA提交到FDA之前进行审查中使用的质量控制水平的兴趣点。有几类问题在点击发送到FDA网关的按钮之前应被发现。申办人需要对他们的提交做更好的QC工作。（很难争辩，但有时候对于申办人而言问题不是显而易见的。OGD表示，如果问题由系统引起，那么OGD愿意告诉申请人去解决问题。）
- 如果没有满足7天的期限，费用问题怎么办？得到的答复是，这是超出FDA控制的，申办人和任何外包商之间应建立更好的关系以保证做出高质量的电子提交，如果问题发生在生物等效性报告，CRO应负责确保报告质量。但最终，确保提交质量是申办人的责任。FDA指出，如果无法满足纠正时间期限，申办人可以随时撤销并重新提交，如果重新提交的ANDA被接收，可以被分配到GDUFA目标日期。
- 至于政策未通知企业而实施的问题，FDA指出，也许他们应该对于这项政策做更好的宣传工作，但我们不得不做一些事情，我们能够落实计划的唯一途径是对待所有人（大企业和小企业）一视同仁。
事实上，OGD实施一项与GDUFA开始阶段对于相同的情况如此不同的处理政策，而企业没有得到任何通知，这是小小的沟通问题，但距离企业所寻求的透明度仍有很长路要走的。接下来的措施并不清楚，但可以肯定的是关于该问题FDA和企业之间会有更多对话。
Lachman CONSULTANTS - Bob Pollock先生
整理：识林-椒
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参考资料
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