首页 > 资讯 > FDA指导一次性生产材料变更，避免无菌药品短缺

出自识林

2022-08-05

在COVID-19公共卫生紧急情况期间，由于需求增加，FDA关注到一次性生产材料供应量受限的问题，可能会影响无菌药品和生物制品的供应链安全。

7月29日，FDA发布问答指南，为制造商提供了关于一次性生产材料批准后变更报告的明确信息。该指南由药品审评和研究中心（CDER）的药品质量办公室与生物制品审评和研究中心（CBER）以及兽药中心（CVM）合作编写，说明了申请人在药品和生物制品生产中可进行的与一次性生产材料相关的化学、生产和控制（CMC）批准后变更，或可为国内出口企业一次性生产材料变更提供借鉴。

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申请产品的一次性生产材料的仍然按原分类处理，即：重大变更需要提交事先批准补充申请（PAS），中等变更需要提交正在生效的变更（CBE）补充申请，微小变更只需在年报中上报给FDA。

不过，通过Q&A的形式，以及文末的具体情形案例，该文件站门针对一次性生产材料变更提供了更为明确的指导意见。

可比性方案是关键，FDA鼓励沟通

Q1：申请人可以对一次性生产材料进行哪些变更，以及哪些报告类别适用？

A1：一次性生产材料的变更包括但不限于：

1.供应商变更，无论是否变更产品接触材料；

2.使用成分或设计不同的类似材料；

3.减少使用的材料数量或通过增加生产量来扩大材料在生产中的使用；

4.重复使用一次性生产材料。

现行行业指南提供了相关变更和相应报告类别的示例。有关示例汇总，请参阅本指南的附录A和附录B。

评估产品质量风险和确定变更报告类别时，应考虑以下因素：

1.一次性生产材料在生产过程中的预期用途；

2.一次性生产材料是用于上游还是下游；

3.在生产过程中使用冗余步骤；

4.完善自申请批准以来获得的产品和工艺知识；

5.中间过程控制和放行/稳定性控制是否符合检测产品质量属性差异的现行法规；以及

6.现有验证数据的范围。

对于已获批的BLA、NDA、ANDA、NADA和ANADA，申请人应考虑上述因素，以确定拟议变更（即，重大变更、中等变更或微小变更）的潜在范围和产品质量风险，同时考虑受一次性生产材料变更影响的具体产品和/或工艺。有关一次性生产材料不同变更对产品质量的潜在风险的详细说明，包括可能影响关键质量属性（例如，产品无菌性）的高风险变更，请参见本指南的附录A和附录B。

Q2：是否有降低补充申请报告类别的步骤？

A2：因为一种材料的变更可应用于许多产品，故可比性方案（CP）可用作变更一次性生产材料的工具。如行业指南Comparability Protocols – Chemistry， Manufacturing， and Controls Information for New Animal Drugs（2016年4月）以及行业指南草案Comparability Protocols for Human Drugs and Biologics: Chemistry， Manufacturing， and Controls Information（2016年4月）中所述，CP是一项综合性、前瞻性的书面计划，用于评估拟议CMC批准后变更对药品或生物制品鉴别、规格、质量、纯度或效价的影响。

申请人可以使用CP从FDA获得关于作为原始申请或PAS一部分提交的前瞻性科学方法的反馈，以促进批准后变更的快速实施。CP允许FDA审查一个或多个拟议CMC批准后变更的说明（涵盖一个或多个生产企业的获批产品）、支持信息（包括任何研发批次数据、分析和风险评估活动）、变更实施计划，以及拟议降低报告类别（如适用）。如果包含CP的原始申请或PAS获得批准，则可以在通常比现行行业指南更低的报告类别下实施变更（例如，需要PAS的变更可以在CBE-30下实施）。

获批的CP可用于一次性变更，或在产品生命周期内反复用于指定类型的变更。影响多个申请的相同变更也可以提交CP（例如，分组补充申请、跨BLA申请）。

对于某些变更（例如，重大变更），在降低的报告类别不足以或不适合确保产品质量和患者安全时，CP的使用可能受到限制。此类情况的示例包括对于变更对产品或工艺的影响了解不足；当变更时企业的CGMP合规性状态对报告类别产生影响；或是否需要非临床安全性、药代动力学/药效学或安全性和有效性研究的数据来评价变更对产品质量的影响。即使降低报告类别不合理，FDA也可以采取灵活的审评做法，例如，在需要时加快对补充申请的审评。

Q3：申请人应在何时以及如何联系FDA以获得对拟议变更的反馈？

A3：申请人应查阅现有行业法规和指南，以确定拟议变更的适当报告类别。由于指南中的示例并不全面，可能无法解决新问题，申请人应联系FDA获取对拟议变更的反馈，特别是在提交低于现有法规要求或现有指南建议的报告类别的补充申请之前。FDA会对此类拟议变更进行及时评估和反馈，以满足紧急公共卫生需求。

当就一次性生产材料的变更联系FDA时，申请人应提供下述相关信息：

1.任何受影响的产品和工艺；

2.拟议变更（旨在降低部件短缺对产品质量和供应的影响）；

3.是否涉及其他产品和/或生产企业（包括委托生产企业）；以及

4.与潜在或实际药品短缺问题有关的任何信息。

BLA、NDA、NADA和ANADA申请人如果希望与FDA会面讨论特定产品或申请，可联系相关审评小组。

指南附录

该指南的附录提供了一系列属于PAS、CBE-30、CBE-0类别和年报的变更的例子。

例如，对于新药申请（NDA）和简化新药申请（ANDA），含有热稳定活性药物成分的产品从无菌过滤变更为湿热灭菌将被视为PAS；在不改变过滤器材料或孔径等级的情况下，增加无菌工艺的流速过滤参数将被认为是CBE-30；移除最终灭菌药品的中间过程过滤步骤被视为CBE-0，而改变无菌产品的过滤体积只需在年报中上报。

而对于生物制品许可申请（BLA），用于原料药的不锈钢生物反应器变更为一次性生物反应器以及用于药品生产的单元操作的添加、移除或替换或顺序变更需要提交PAS；不改变原料药树脂材料、操作或性能参数的情况下，过滤器或树脂供应商的变更将被视为CBE-30变更，而在不改变获批BLA中规定的工艺参数的情况下，增加或更换使用的相同尺寸和结构材料的设备只需在年报中上报。

具体内容请见识林网站原文及完整翻译。

识林-晓林

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