首页
>
资讯
>
FDA 再提传统无菌灌装线的风险问题
出自识林
2019-03-22
美国 FDA 药品审评与研究中心（CDER）生产质量办公室科学与监管政策副主任 Rick Friedman 于 3 月 18 日在 ISPE 无菌年会上表示，FDA 检查员对于使用传统灌装 工艺进行无菌操作的制造商将比使用先进技术的制造商采取更为严格的检查态度。并且老化设施导致的污染问题和药品短缺 一直是 FDA 的关注重点。
Friedman 表示，制药企业需要采用隔离制造技术生产无菌药物，例如，限制进入隔离系统（restricted access barrier systems，RABS ）和隔离器，以降低产品污染的风险。他表示，“2019 年，人为差错依然是手动密集和有限的屏障操作中一个非常常见的污染根本原因。”他补充表示，“目前的设施是使用 20 世纪 50 年代和 60 年代的技术和工艺建造的”，这种技术“效率低下，并且不总是具备无菌保障能力。”这种不充分的生产能力是“药品缺陷和关键药品供应不足的常见原因。”
Friedman 表示，检查员正在将执法工作重点放在那些自动化程度较低、生产线受保护程度较低的公司，而不是那些使用 RABS 等先进技术的公司。他描述的检查政策在 FDA 的合规项目指南手册（CPGM）7356.002A《无菌药品生产检查》 中有详细说明。该文件于 2015 年 9 月生效，识林中有该文件的中文翻译版本 。【无菌企业自检清单 — FDA检查员手册的168个问题 2018/07/10】
合规指南表示检查员应专注于手动密集型生产线，并且“涵盖那些对产品有较大污染风险和/或需要严格控制工艺参数 的系统及区域。例如，如果一家公司有若干条无菌工艺 生产线，则应检查人工操作最多的百级（ISO 5）区域生产线。”
为降低无菌药品污染风险，公司还应实施强有力的质量体系，高级管理层在这其中发挥着“关键的持续监督作用”，以确保产品质量。根据 ICH Q10 指南，管理层职责的一部分是在存在操作缺陷 时为主要基础设施升级分配资源。
这已经不是 FDA 第一次对于传统灌装工艺可能带来无菌风险问题提出关注。Friedman 表示，老化设施有可能导致药品短缺，短缺问题长期以来一直是 FDA 的关注重点。CDER 主任 Janet Woodcock 早在 2013 年的国会证词上就曾表示，对“过时或陈旧设施或工艺要素和操作”的检查一般有很高的 GMP 缺陷率。她还引用了当时 ISPE 的一项调查，表示“冻干 和无菌 生产是两个急需改进的领域。”
同年，Woodcock 和 CDER 规划与分析办公室经济学家 Marta Woshinska 在她们发表的一篇题为《仿制药无菌注射剂短缺的经济和技术推动因素》的论文中重申了对老化设施及其造成药品短缺的可能性的担忧。文章指出，价格竞争驱动生产商尽可能少地在设施和设备维护、质量检测上投资，并且不能及时响应质量问题的早期指标。文章表示，“较老的设施通常包括加工线和设施配置，在减轻对产品无菌性造成风险的多种操作变量方面，效率较低。”
但这种对手动操作的关注是否会促使更多生产商实施先进隔离系统技术仍有待观察。在去年的 ISPE 无菌会议上，一项调查显示，大多数生产商仍在使用传统灌装生产线生产无菌药品，不采用新技术的理由是缺乏监管推动，升级成本问题以及如果关闭生产线升级新技术面临的潜在药品短缺。
识林会员可登录警告信数据库 检索无菌灌装方面的警告信内容，数据库中有关无菌灌装的最新警告信缺陷项中文翻译如下：
整理：识林-椒® 版权所有，未经许可不得转载。如需使用请联系 admin@shilinx.com 。
参考资料 FDA Inspectors Focusing Attention On Traditional Manual Aseptic Filling Lines. Pink Sheet FDA CPGM 7356.002 Drug Manufacturing Inspections 20150911
适用岗位：
工作建议：
QA ：确保所有无菌药品生产流程符合21 CFR Part 210和211的CGMP要求，以及FDA的无菌加工指导原则。QC ：进行无菌检测和内毒素测试，确保使用正确的方法，并根据USP和SAM进行操作。生产 ：在生产过程中实施适当的无菌技术，包括人员行为、物料流动和环境监控。工程 ：维护和验证所有无菌生产相关设备，包括HEPA过滤器、无菌加工设备和隔离器系统。注册 ：在注册文件中包含必要的无菌加工和验证信息，确保符合FDA要求。适用范围：
本文适用于化学药品中的无菌药品，包括通过过滤或其他方式灭菌和无菌处理的药物，以及最终灭菌的药品。适用于原料药、眼科药物、耳剂剂型、小容量注射剂（SVS）、大容量注射剂（LVP）等。不包括生物制品和兽药产品。
文件要点：
无菌加工验证 ：强调了无菌加工过程的验证要求，包括热分布和穿透研究，以及生物指示剂的使用。无菌保持时间 ：明确了必须验证并保持关键步骤的无菌保持时间。环境监控 ：规定了在所有生产班次中进行动态环境监控的要求，包括空气中的微生物和非微生物粒子。人员监控 ：强调了对无菌加工操作人员进行日常监测的重要性，包括手套和服装的微生物监测。无菌检测 ：详细说明了无菌检测的要求，包括样品的收集、测试方法和结果的审查。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
根据您提供的文件内容，以下是对FDA_CPGM_7356.002A_Sterile_Drug_Process_Inspections_201509_cn文件的解读：
适用岗位 - 必读：
工作建议：
QA：监控和确保生产过程符合CGMP要求，进行必要的现场检查和数据审核。 生产：确保无菌药品生产过程遵循文件规定的操作标准和程序。 研发：在药品开发阶段考虑CGMP要求，确保产品设计支持无菌生产。 注册：了解监管要求，确保注册文件和申报材料符合FDA标准。 适用范围：
要点总结：
无菌药品生产检查 ：强调了对无菌药品生产过程的检查要求，确保符合CGMP标准。数据报告与记录 ：规定了检查报告的电子化要求，以及对检查中发现问题的记录和报告方式。检查方法与系统覆盖 ：详细描述了检查方法，包括全面检查和简化检查，以及检查的系统覆盖范围。质量系统与风险管理 ：强调了质量系统的重要性和风险管理在无菌药品生产中的作用。监管/行政策略 ：概述了监管行动和行政策略，包括对违规情况的处理和药品短缺问题的考虑。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
法规指南解读：ICH Q10 Pharmaceutical Quality System
适用岗位（必读）：
QA：确保质量体系符合ICH Q10要求，监控质量体系的实施和持续改进。 注册：理解ICH Q10对药品注册的影响，确保注册文件与质量体系要求一致。 研发：在药品开发阶段应用ICH Q10原则，确保产品和流程的质量。 生产：根据ICH Q10要求，管理商业化生产过程中的质量控制和持续改进。 药物警戒：利用ICH Q10框架下的知识管理和质量风险管理，优化药物警戒活动。 工作建议：
QA应定期审查和更新质量手册，确保其反映ICH Q10的要求。 注册人员应确保所有注册文件和提交材料遵循ICH Q10的质量体系框架。 研发团队应将ICH Q10的原则整合到药品开发的每个阶段。 生产部门应依据ICH Q10建立和维护商业化生产的质量控制体系。 药物警戒部门应使用ICH Q10提供的工具进行风险评估和管理。 文件适用范围：
要点总结：
质量体系模型 ：“ICH Q10提供了一个基于ISO质量概念的综合性药品质量体系模型，与ICH Q8和Q9相辅相成。”管理责任 ：“高级管理层有最终责任确保有效的药品质量体系的建立，以实现质量目标。”持续改进 ：“ICH Q10鼓励使用科学和基于风险的方法，在产品生命周期的每个阶段促进持续改进。”知识管理与质量风险管理 ：“知识管理和质量风险管理是实施ICH Q10并成功实现其目标的推动因素。”监管方法 ：“ICH Q10的实施效果通常可以在生产场所的监管检查中评估。”以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
